Busca de esteroides para redução da autoadministração de opioides e seus possíveis efeitos depressogênicos em zebrafish adulto

• Processo: 23/07372-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Análise Toxicológica
• Pesquisador responsável: José Luiz da Costa
• Beneficiário: Leonardo Costalonga Rodrigues
• Supervisor: Randall Theodore Peterson
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Utah (U), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 22/00037-0 - Estudos de biotransformação e ensaios comportamentais de novas substâncias psicoativas através de modelos in vivo empregando o Zebrafish (Danio rerio), BP.DD
• Assunto(s): Esteroides Analgésicos opioides Peixe-zebra Toxicologia Metadona Buprenorfina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Ensaios Comportamentais | esteróides | Opioid use disorder (OUD) | Opióides | Zebrafish | Toxicologia

Resumo

Atualmente, os EUA estão enfrentando uma grave epidemia em decorrência aos Transtornos Devido ao Uso de Opioides (OUD). Os opioides estão entre as drogas que mais causam dependência e os dois principais medicamentos atualmente aprovados para terapia de manutenção e tratamento de suporte de pacientes com OUD, metadona e buprenorfina, também são agonistas dos receptores opioides que podem levar ao abuso, dependência e potencialmente overdose. Estudos in vivo utilizando zebrafish (Danio rerio) têm sido amplamente utilizados em Toxicologia e este animal pode ser utilizado em estudos comportamentais nas fases larval e adulta, uma vez que existem vários testes catalogados e validados para comportamentos associados à memória, ansiedade e condicionamento. Recentemente, o laboratório de Peterson desenvolveu um ensaio de zebrafish adulto para promover a descoberta de novos medicamentos que podem reduzir significativamente a autoadministração de opioides. A triagem de aproximadamente 200 compostos mostrou que uma das drogas mais eficazes para reduzir a busca por opioides em peixes foi a finasterida (FIN). Essas suposições apontam para FIN como uma terapia altamente promissora para OUD; no entanto, esta droga tem sido associada a um maior risco de sintomas depressivos e suicídio. Os efeitos depressogênicos da FIN são provavelmente suportados pela depleção do produto 5±R alopregnanolona (AP), que possui propriedades antidepressivas. Em contraste, os efeitos benéficos da FIN na busca por opioides podem ser baseados no acúmulo de dois precursores 5±R, a pregnenolona (PREG) e a dehidroepiandrosterona (DHEA), uma vez que ambos os esteroides têm efeitos semelhantes aos da FIN na busca por opioides em peixes, embora não induzam efeitos depressogênicos. Portanto, o efeito simultâneo da FIN no consumo de opioides e na depressão pode resultar dos efeitos distintos de vários esteroides alterados pelo tratamento com FIN. Com base nisso, a hipótese central é que DHEA e PREG participam dos efeitos terapêuticos da FIN, enquanto as propriedades depressogênicas dessa droga são atribuídas à redução dos níveis de AP. Por todas essas razões, será valioso decifrar quais derivados esteroides de DHEA e PREG reduzem a busca por opioides e modulam o comportamento semelhante à depressão. Da mesma forma, será igualmente informativo identificar quais esteroides afetados pela FIN podem ser responsáveis por seus efeitos depressogênicos (além da AP). Assim, o objetivo deste trabalho é identificar terapias que reduzam o risco de overdose de opioides, diminuindo o consumo sem produzir abstinência, rastreando os efeitos comportamentais de um painel de esteroides por meio da promoção da autoadministração de opioides e da análise de respostas semelhantes à depressão em zebrafish adulto. Este problema será abordado usando um painel de derivados de esteroides que são estruturalmente semelhantes, mas exercem efeitos biológicos muito diferentes. Mudanças estruturais sutis resultam em efeitos neurológicos muito diferentes, presumivelmente influenciando conjuntos específicos de receptores-alvo. Ao executar todo o painel através de uma bateria de ensaios comportamentais do zebrafish, será possível identificar quais têm efeitos redutores na busca de opioides e quais têm defeitos depressogênicos. (AU)