Influência do cobre no aparecimento de persistência ou tolerância a antimicrobianos em Mycobacterium tuberculosis e Mycobacterium africanum

• Processo: 23/07582-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Microbiologia - Biologia e Fisiologia dos Microorganismos
• Pesquisador responsável: Ana Marcia de Sá Guimarães
• Beneficiário: Kevim Bordignon Guterres
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Micobacteriologia Cobre Lipidômica Tolerância Transcriptoma Imunidade Mycobacterium tuberculosis Tuberculose
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cobre | Imunidade nutricional | Lipidômica | Micobactéria | Tolerância | Transcriptoma | Micobacteriologia

Resumo

A tuberculose é uma doença infecciosa grave que possui um tratamento longo e de resposta variável. Uma das causas do tratamento difícil é a capacidade das micobactérias em variar fenotipicamente para tolerar a exposição a drogas ou selecionar subpopulações persistentes ao tratamento. Os mecanismos que levam a esta variação fenotípica não foram completamente elucidados. Acredita-se que alterações no microambiente celular contribuem significativamente para essa modulação fenotípica. Neste contexto, a imunidade nutricional é quando o hospedeiro manipula os níveis de metabólitos e íons, como os metais, para combater patógenos. Durante a infecção por Mycobacterium tuberculosis (Mtb), o cobre desempenha um papel importante, sendo que seu excesso pode levar a estresse oxidativo e perda de função de proteínas. A exposição ao cobre pode também estar relacionada à tolerância a drogas em bactérias, devido ao estresse oxidativo induzido pelo metal. Nosso laboratório identificou recentemente um defeito na homeostase do cobre em Mycobacterium africanum (Maf), um ecotipo relacionada à Mtb de importância em saúde pública. Assim, o estudo pretende investigar se o cobre contribui para a emergência de tolerância e persistência aos antibióticos (rifampicina, isoniazida e moxifloxacina) em Mtb e Maf linhagens 5 e 6, investigando se esses fenômenos podem ser explicados por alterações na replicação bacteriana e/ou na permeabilidade da parede celular às drogas devido à modulação da composição lipídica. Além disso, pretendemos determinar os perfis gênicos globais de resposta à toxicidade por cobre em Mtb e Maf, verificando mecanismos de alterações na replicação bacteriana e/ou metabolismo lipídico, combinado à avaliação de marcadores de entrada em dormência. (AU)