Estudo da Dinâmica Conformacional e Estabilidade dos Meta-estados para TMEM176 e seu Papel na Ativação do Inflassoma

• Processo: 23/01920-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Ana Lígia Barbour Scott
• Beneficiário: Simone Queiroz Pantaleão
• Instituição Sede: Centro de Matemática, Computação e Cognição (CMCC). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
• Assunto(s): Biologia estrutural Descoberta de drogas Modelagem molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Biologia Estrutural | drug discovery | mdenm | Metaestates | Molecular Modeling | Strutcural Dynamics | Modelagem Molecular

Resumo

As proteínas TMEM176 consistem de um canal iônico expresso em células imunes e certos tipos de câncer. Descoberta pela primeira vez em fibroblastos pulmonares humanos, esta proteína foi associada ao carcinoma pulmonar de pequenas células humanas. Semelhante a TMEM176A, há evidências, in vivo e in vitro, que a proteína TMEM176B humana pode exercer o papel de oncogenes, supressor de tumor e marcador biológico. Em muitos cânceres, a regulação diferencial da expressão de TMEMs foi observada. Resultados inéditos do grupo do Prof. Marcelo Hill (Instituto Pasteur - Montevidéo) mostraram que a expressão de TMEM176B está inversamente correlacionada com a ativação do inflamassoma em pacientes críticos com COVID-19. Além disso, a superexpressão de TMEM176B inibiu a ativação do inflamassoma induzida pela proteína e em monócitos humanos. In vivo, os camundongos Tmem176b-/- sucumbem ao betacoronavírus MHV-A59 de maneira dependente do inflamassoma. Um número significativo de trabalhos na literatura mostra a importância dos canais iônicos (TMEM)-176A e 176B e que possuem importante função no sistema imunológico que necessita ser melhor compreendida. Apesar destas macromoléculas (176A, 176B e 176AB) exercerem funções importantes em vários processos celulares, detalhes estruturais bem como a dinâmica conformacional de muitas delas permanecem pouco conhecidas. O número de trabalhos in vitro sobre a funcionalidade da TMEM176 é expressivo expressivo, por outro lado, restudos in silico que expliquem sua dinâmica conformacional e a estabilidade de seus metaestados são praticamente inexistentes. O estudo in silico proposto neste projeto, a ser realizado em conjunto com os dados experimentais descritos na literatura, incluirá o estudo do perfil farmacofórico de um ligante com atividade biológica, em suas duas conformações isoméricas - especialmente em colaboração com o grupo do Dr. Marcelo Hill -, otimização destes ligantes por bioisosterismo e a busca de novos ligantes que possam contribuir significativamente para a melhor compreensão dos mecanismos moleculares da (TMEM)-176A e 176B (homodímeros) e sua forma heterodímero.