Caracterização e desenvolvimento de novos moduladores das vias da TrkA e PKMzeta na dor inflamatória e crônica.

• Processo: 23/12738-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2025
• Área de conhecimento: Interdisciplinar
• Pesquisador responsável: Camila Squarzoni Dale
• Beneficiário: Bianca Neofiti Papi
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/06982-6 - Caracterização e desenvolvimento de novos moduladores das vias da TrkA e PKMzeta na dor inflamatória e crônica, AP.TEM
• Assunto(s): Dor crônica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: dor crônica | Dor inflamatória | PKMzeta | TrkA | Endocrinologia e Neurologia

Resumo

Opioides tem um efeito viciante e seu uso contínuo leva à tolerância e efeitos colateraisindesejáveis. Desta forma, existe uma grande necessidade de se buscar novos analgésicos queos substituam. Nesse sentido compreender as vias de sinalização da dor poderá auxiliar nodesenvolvimento de novas classes de analgésicos. A dor inflamatória inicia-se com a liberação dofator de crescimento neural (NGF) e a ativação do seu receptor de alta afinidade, o receptor detropomiosina quinase A (TrkA) nos neurônios sensoriais periféricos, seguida da despolarizaçãoneuronal atingindo o sistema nervoso central (CNS). Pelo fato da TrkA também ser uma quinasechave no desenvolvimento do sistema nervoso sensorial, diversas mutações nesta quinase levamà Analgesia Congênita Com Anidrose (CIPA), que é a falta de dor nociceptiva.A dor crônica envolve o Long-term potentiation (LTP) que é o fortalecimento e a formação desinapses duradoras, importante para a aprendizagem e memória. Esse processo leva a umremodelamento cerebral, principalmente ao nível do córtex cingulado anterior (ACC), no caso dador crônica. Uma das principais quinases envolvidas no estabelecimento do LTP é a Proteinaquinase C M] (PKM]. Entretanto, o papel dessa quinase neste processo ainda não foi elucidado.Novas estratégias para o desenvolvimento de analgésicos têm a TrkA como alvo no sistemanervoso periférico, e em nível central busca-se inibir o remodelamento do sistema nervosocentral. No presente projeto visamos estudar as vias envolvidas na transmissão do sinal dador inflamatória em nível sensorial pelo NGF e a TrkA e, em nível central, as vias que levamao estabelecimento do LTP e dor crônica. Para tanto, estudaremos mutações da TrkA,encontrados em pacientes com CIPA, mapearemos as alterações moleculares causadaspelas mutações nas vias de sinalização da dor, e no desenvolvimento do sistema nervososensorial (utilizando embriões de galinhas). Identificaremos e caracterizaremos novosmoduladores farmacológicos da atividade da TrkA que apresentem um efeito na dorinflamatória. Determinaremos os fatores epigenéticos e vias de sinalização que modulam aexpressão da PKM]e como estes fatores influenciam a expressão da mesma perante a dorcrônica. Identificaremos substratos e proteínas parceiras da PKM]e validaremos o seupapel no estabelecimento do LTP, remodelamento cerebral e dor crônica.