Efeitos do tratamento com Dapagliflozna sobre a progressão de Aneurisma de Aorta Abdominal em modelo experimental de camundongos submetidos infusão crônica de angiotensina II

• Processo: 23/14949-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
• Pesquisador responsável: Christiane Becari
• Beneficiário: Henrique Zukowski Kovacs
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/21539-6 - Contribuição do sistema renina angiotensina na fisiopatologia do Aneurisma de Aorta Abdominal, AP.JP
• Assunto(s): Aneurisma da aorta abdominal Angiotensina II Procedimentos cirúrgicos vasculares
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: aneurisma de aorta abdominal | angiotensina II | Dapagliflozina | Sglt2 | Cirurgia Vascular

Resumo

As doenças cardiovasculares correspondem à maior causa de mortalidade global. Entre as doenças que compõem esse grupo, há o aneurisma de aorta abdominal (AAA), uma doença que resulta de um processo degenerativo que acomete a parede da aorta, causando a sua dilatação. Essa doença é de particular preocupação, pois quando há a ruptura do aneurisma, a mortalidade é próxima de 90%. Estudos com animais mostraram que a infusão crônica de angiotensina (Ang) II leva ao desenvolvimento do AAA, o que sugere a participação da Ang II na patogênese da doença. A Ang II é formada pelo Sistema Renina Angiotensina (SRA), uma cascata enzimática que envolve diferentes precursores, iniciando-se a partir do angiotensinogênio, com formação de Ang I e, posteriormente, a de Ang II. A Ang II se liga aos receptores de angiotensina (ATR), sendo o do tipo 1 (AT1R) relacionado a processos homeostáticos e patológicos, enquanto que o AT2R está relacionado à contrarregulação dos efeitos causados pelo AT1R. Ainda, há a formação de Ang (1-7) a partir de Ang II, sendo aquela um outro contrarregulador dos efeitos mediados por este quando ligada ao AT1R. A ação contrarreguladora da Ang (1-7) ocorre após a ligação desta ao receptor do oncogene Mas 1 (MasR), que não é um ATR. Uma das explicações para a participação da Ang II na patogênese do AAA seria o aumento de metaloproteinases de matriz (MMP) 2 e MMP-9 - proteases que estão aumentadas em vasos aneurismáticos - por meio do AT1R. Os inibidores do transportador de sódio e glicose do tipo 2 (iSGLT2) são drogas hipoglicemiantes que mostraram a capacidade de reduzir os níveis de MMP-2 e MMP-9. É de interesse estudar se o uso dessa classe de medicamentos seria capaz de alterar a progressão da doença, uma vez que a chance de ruptura aumenta exponencialmente conforme o diâmetro do AAA se eleva.No presente projeto de Iniciação Científica, objetiva-se estudar quais são os efeitos do tratamento Dapagliflozina, um iSGLT2, sobre a progressão do AAA em animais submetidos à infusão crônica de Ang II. Será feita a indução experimental do AAA, junto com administração de dapagliflozina ou placebo por gavagem por 28 dias. Os animais serão divididos em grupos, conforme o tratamento a que serão submetidos: I) Camundongo sem AAA (controle) tratado com veículo; II) Camundongo com AAA e tratado com veículo; III)Camundongo sem AAA (controle) tratado com dapagliflozina e IV)Camundongo com AAA e tratado com dapagliflozina. Ao longo dos 28 dias, os animais serão avaliados por ultrassonografia semanalmente, a fim de acompanhar a progressão do AAA. Após a conclusão do experimento, os animais serão eutanasiados, e haverá a coleta da aorta e do plasma. Estes materiais serão utilizados para a análise histológica da parede da aorta, a fim de estudar as alterações estruturais; análise por imunofluorescência dos componentes do SRA, das MMP-2 e MMP-9 in situ, e do SGLT2 presentes na parede da aorta; e plasma, para analisar, por espectrometria de massa, as concentrações das angiotensinas. Este projeto faz parte do Projeto "Contribuição do Sistema Renina Angiotensina na Fisiopatologia do Aneurisma de Aorta Abdominal" que conta com financiamento na modalidade Jovem Pesquisador FAPESP (#2017/21539-6.