Assinaturas mutacionais em hepatoblastomas e efeito da exposição a nitrosaminas na tumorigênese hepática na infância

• Processo: 23/17465-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Ana Cristina Victorino Krepischi
• Beneficiário: Gustavo Dib Dangoni
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Câncer infantil Hepatoblastoma Nitrosaminas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Assinatura mutacional | cancer pediátrico | Hepatoblastoma | Nitrosaminas | Oncogenética pediátrica

Resumo

A identificação de padrões de assinaturas mutacionais no genoma tumoral fornece dados cruciais do panorama genético do câncer, além de detectar potenciais mecanismos biológicos associados a fatores endógenos e exógenos da tumorigênese. Previamente, nosso grupo de pesquisa identificou em hepatoblastomas (HBs) um enriquecimento da assinatura COSMIC SBS29, sabidamente derivada do uso de tabaco. A exposição durante a gravidez a compostos N-nitrosos, oriundos da nicotina do tabaco e de outras fontes, foi previamente relacionada à prematuridade e baixo peso ao nascer, fatores de risco com associação significante com HBs. Diante do exposto, nossa hipótese é que a exposição de células hepáticas não-diferenciadas do feto a compostos N-nitrosos contribui para o desenvolvimento de HBs, gerando assinaturas mutacionais específicas. Para testar a hipótese central do projeto, propomos duas vertentes de investigação: (a) ampliação da pesquisa de assinaturas mutacionais em novo grupo de HBs (sequenciamento de genoma completo pareado tumor/germinativo), buscando validar a ocorrência da assinatura SBS29 e investigar assinaturas recentemente descritas em câncer e nunca investigadas em HB (assinaturas de: substituição de bases duplas, indels, variantes de número de cópias, variantes estruturais e substituição de base única em RNAs); e (b) implementação de modelo experimental in vitro em céulas hepáticas humanas pelo qual seja possível investigar a associação etiológica entre exposição a compostos exógenos (nitrosaminas), geração de assinatura mutacional específica e ativação de vias biológicas relacionadas, a serem investigadas por transcriptoma (RNASeq). Os resultados acerca do padrão de novas assinaturas mutacionais em HBs e sobre o possível efeito da exposição a nitrosaminas em células hepáticas humanas irão gerar dados inéditos, contribuindo com um aporte de dados experimentais que pode subsidiar a hipótese de que a exposição a estes carcinógenos no período embrionário seria um fator de risco para desenvolvimento de HBs.