Efeitos da rosuvastatina na polarização de macrófagos naive para o fenótipo M1 e produção de citocinas inflamatórias via Nox2 na perda do efeito anti-contrátil do tecido adiposo perivascular durante a obesidade

• Processo: 23/14317-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de julho de 2024
• Vigência (Término): 31 de março de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Carlos Renato Tirapelli
• Beneficiário: Gustavo Felix Pimenta
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Macrófagos NADPH oxidase 2 Obesidade Rosuvastatina Tecido adiposo perivascular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Macrófagos | NADPH oxidase 2 | obesidade | rosuvastatina | tecido adiposo perivascular | Farmacologia Vascular

Resumo

A prevalência da obesidade aumentou em todo o mundo atingindo níveis pandêmicos. O Brasil segue a tendência mundial no aumento da prevalência da obesidade, a qual é definida como uma doença crônica que induz danos em diferentes órgãos e sistemas, e ainda figura como importante fator de risco no desenvolvimento de complicações cardiovasculares. O acúmulo de gordura em diferentes regiões do corpo leva a alterações cardiometabólicas que culminam em danos cardiovasculares. Além disso, a obesidade afeta o tecido adiposo perivascular (perivascular adipose tissue - PVAT). O PVAT é um tecido complexo formado por diferentes tipos celulares, com predomínio da presença de adipócitos. Esse tecido promove efeitos autócrinos, parácrinos ou endócrinos por meio da liberação de substâncias com propriedades vasoativas que desempenham importante função na regulação do tônus vascular. Em condições fisiopatológicas o PVAT assume um fenótipo pró-oxidativo e pró-inflamatório, que é caracterizado pelo aumento no recrutamento e infiltração de macrófagos, produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), liberação de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias. Macrófagos do fenótipo M1 (pró-inflamatório) participam das respostas oxidativas e inflamatórias, contribuindo para alterações vasculares. A produção de ERO por macrófagos M1 está diretamente associada ao aumento na atividade/expressão da subunidade catalítica Nox2 da enzima NADPH oxidase. Assim, o PVAT emerge como um potencial alvo terapêutico para o tratamento das disfunções vasculares induzidas pela obesidade. A rosuvastatina tem se mostrado eficiente na prevenção primária e secundária de doenças cardiovasculares em diferentes condições, incluindo insuficiência cardíaca e renal, diabetes e hipercolesterolemia familiar. Essa estatina possui efeitos pleiotrópicos independentes da inibição da enzima HMG-CoA redutase, incluindo recuperação da função endotelial e efeitos anti-inflamatórios, antitrombóticos e antioxidantes. Entretanto, o efeito da rosuvastatina sobre a disfunção do PVAT (mudança para fenótipo pró-inflamatório e pró-contrátil) induzida pela obesidade não foi avaliada. A hipótese deste estudo é a de que a obesidade irá aumentar o recrutamento e a polarização de macrófagos M1 (pró-inflamatórios) para o PVAT, assim como a ativação da Nox2 nesses macrófagos, resposta que levará à produção de ERO e citocinas pró-inflamatórias (IL-6 e TNF-±) que, em conjunto, participarão da disfunção do PVAT. A rosuvastatina inibirá as ações pró-inflamatórias e pró-oxidativas da obesidade revertendo assim a disfunção do PVAT e recuperando sua capacidade anti-contrátil. Assim, esse estudo visa preencher uma lacuna no mecanismo que leva ao estado inflamatório na obesidade, com foco no PVAT, que vem se estabelecendo como importante alvo terapêutico devido à sua importância no sistema vascular. Propõe-se ainda avaliar o potencial terapêutico da rosuvastatina na reversão dos danos vasculares associados à obesidade. Com esse propósito, ratos Wistar Hannover serão alimentados com dieta hipercalórica por 13 semanas para indução da obesidade. Os efeitos da rosuvastatina na reversão da perda do efeito anti-contrátil do PVAT induzida pela obesidade será avaliada por meio do tratamento com a estatina (10 mg/kg/dia; via intragástrica) nas últimas 3 semanas de tratamento. Serão realizados experimentos funcionais (pressão arterial, reatividade vascular) e moleculares (citometria de fluxo, ELISA, imunofluorescência...) utilizando o PVAT periaórtico (região torácica).