Caracterização do Receptor GPR139 como Alvo Potencial para o Tratamento da Obesidade

• Processo: 23/00848-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2024
• Data de Término da vigência: 29 de janeiro de 2028
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Licio Augusto Velloso
• Beneficiário: Ester dos Santos Alves
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/07607-8 - CMPO - Centro Multidisciplinar de Pesquisa em Obesidade e Doenças Associadas, AP.CEPID
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/14339-4 - Explorando as Vias de Transdução de Sinal do GPR139 Hipotalâmico Para Novas Terapias Contra a Obesidade, BE.EP.DR
• Assunto(s): Hipotálamo Inflamação Metabolismo Obesidade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Gpr139 | Hipotálamo | Inflamação | metabolismo | obesidade | Fisiopatologia Médica

Resumo

A obesidade é definida como o acúmulo anormal ou excessivo de gordura que se associa epidemiologicamente à uma série de outras condições médicas as quais oferecem riscos à saúde, assim como, promovem perdas econômicas para o indivíduo e para a sociedade. Sendo ela, uma das doenças com maior prevalência no planeta. Resultante de um desequilíbrio entre o gasto de energia e a ingestão alimentar, sendo portando, do ponto de vista intuitivo, um problema de simples resolução. Entretanto, na prática, pacientes que desenvolvem obesidade, encontram enormes dificuldades que reverter o quadro ou até mesmo conter a progressão da doença. A patofisiologia da obesidade resulta tanto de fatores ambientais quanto genéticos. Os fatores genéticos incluem mutações nos genes que codificam a leptina, o receptor de leptina, o receptor de melanocortina-4 (MC4R) e a enzima pró-hormônio convertase envolvida no processamento de proopiomelanocortina (POMC). A prevalência da obesidade continua a crescer, de tal forma que a busca por novos alvos para prevenção e tratamento da obesidade seguem no foco da ciência. Nesse quadro, os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) surgem como alvos em potencial que vem sendo estudados no contexto da obesidade. Um GPCR órfão é um receptor para o qual um ligante endógeno ainda não foi identificado. Existem atualmente 121 GPCRs órfãos não sensoriais, incluindo GPR139, que foi identificado pela primeira vez em 2005 como um membro da classe rhodopsin (classe A) GPCR. Estudos prévios mostraram que a expressão GPR139 se restringe ao sistema nervoso, particularmente ao estriato, tálamo, pituitária, habenula e hipotálamo. Curiosamente, a maior expressão de receptores GPR139 foi relatada na habenula, uma região do cérebro que se mostrou criticamente envolvida no vício, ansiedade e regulação do humor. Em estudo recente, foram fornecidas evidências de que o TAK-041 é um agonista potente e seletivo do GPR139, o qual atravessa a barreira hematoencefálica. Dessa forma, a justificativa para este projeto tem por base a carência de alvos terapêuticos para a obesidade e, considerando que no passado, estudos experimentais foram eficientes em promover avanço na área, identificando o receptor de GLP1 como alvo que hoje, é uma realidade no tratamento da doença, acreditamos que estudos experimentais possam contribuir para novos avanços na área. O objetivo da proposta tem por base estudos recentes que identificaram o GPR139 como um receptor expresso no hipotálamo, responsivo a intervenções nutricionais e envolvido no controle do balanço energético do organismo, e tem por foco investigar e avaliar o impacto da ativação farmacológica do GPR139 no balanço energético de camundongos.