Investigação translacional em doenças cardio-metabólicas: estudos pré-clínicos e clínicos dos mecanismos cardioprotetores e antidiabéticos.

• Processo: 24/09267-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Bruno Caramelli
• Beneficiário: Larissa Ferreira dos Santos
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/02668-2 - Investigação translacional em doenças cardio-metabólicas: estudos pré-clínicos e clínicos dos mecanismos cardioprotetores e antidiabéticos, AP.TEM
• Assunto(s): Hipoglicemiantes Diabetes mellitus Metabolismo Cardiologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Antidiabéticos | Cardioproteção | diabetes mellitus | farmacoproteção | inibidores da SGLT2 | metabolismo | Cardiologia

Resumo

O diabetes mellitus (DM) é uma doença complexa que compromete todos os órgãos do corpo e cuja prevalência se encontraem expansão em quase todos os países do mundo. O número de indivíduos com diabetes no Brasil aumentou de 2,7 para11,7 milhões de indivíduos de 1980 a 2014 (The Lancet 2016 387, 1513-1530). Independentemente dos mecanismosintrínsecos envolvidos na gênese do comprometimento dos órgãos alvo pelo diabetes, a base comum de todas asconsequências do DM é a hiperglicemia, uma condição associada a intensas alterações metabólicas que levarão ao aumentoda morbidade e mortalidade no longo prazo. A introdução do tratamento hipoglicemiante, principalmente a insulina e osprimeiros agentes antidiabéticos orais, na primeira parte do século XX, modificou esse cenário, promovendo o aumento naexpectativa de vida dos pacientes sendo que as doenças cardiovasculares e renais se tornaram as principais causas demorte. Como consequência natural, os desfechos cardiovasculares renais tornaram-se os desfechos mais estudados emensaios clínicos e pré-clínicos, envolvendo pacientes com diabetes. Vários medicamentos hipoglicemiantes orais diferentesforam desenvolvidos para o tratamento da hiperglicemia, sendo que estas substâncias atuam em diferentes sítios de ação.Em 2009, uma abordagem fisiopatológica foi proposta como um novo paradigma para alcançar o controle glicêmicoduradouro e estável em pacientes com DM. O paradigma é baseado em um esquema criativo chamado octeto ominoso quetem hiperglicemia no núcleo central (Ele Ferrannini, and Ralph A. DeFronzo Eur Heart J 2015;eurheartj.ehv239). De acordocom esse modelo, uma combinação pelo menos tripla de medicamentos hipoglicemiantes deveria ser adicionada àintervenção no estilo de vida, visando atingir níveis de hemoglobina glicada inferiores a 6,0%. 2 Por um certo período, naprática clínica, perseguiu-se o controle rigoroso da glicemia, denominado eixo glucocêntrico do tratamento do DM. Estaestratégia, entretanto, sofreu importante revés quando alguns estudos clínicos não foram capazes de comprovar a reduçãode mortalidade e de complicações cardiovasculares e, além disto, estiveram associados à maior incidência de hipoglicemiacom consequência graves, em especial na população idosa. Este cenário se modificou a partir dos resultados de ensaiosclínicos recentes, especialmente aqueles envolvendo medicamentos da classe dos inibidores dos co- transportadores desódio-glicose do tipo 2 (iSGLT2), que mostraram uma redução impressionante nos desfechos cardiovasculares, o queoriginou o termo cardiocêntrico para orientar o tratamento do DM. Uma significativa parcela dos pacientes envolvidos nestesestudos, entretanto, estava recebendo, à exemplo do que propunha o esquema do octeto ominoso, outras classes demedicamentos como metformina, insulina e sulfoniluréias. É possível supor, portanto, que tais resultados possam seratribuídos ao conjunto dos medicamentos utilizados, mas, acima de tudo, é imperioso compreender quais os mecanismos,além da redução da glicemia que explicam estes resultados. Considerando o crescente número mundial de pacientes comdiabetes, a proposta do presente projeto é, por meio de ensaios clínicos e pré-clínicos, entender o complexo mecanismometabólico e os sítios de ação que explicam os benefícios dos medicamentos antidiabéticos. Este projeto temático envolvepesquisadores com experiência acumulada em pesquisa básica, translacional e clínica, compondo um ambiente propício evirtuoso para responder as questões levantadas e fomentar formação de novos pesquisadores. A partir destas informações,será possível elaborar propostas terapêuticas que conjuminem as vantagens das estratégias glucocêntrica e cardiocêntrica eevitem a ocorrência de hipoglicemia. Além disto, poderão surgir perspectivas para o desenvolvimento de novas intervençõesfarmacológicas que possam atuar nestes sítios de ação.