Estudo estrutural das enzimas P5C, P5CS, P5CR, P5CDH e PRODH do metabolismo de Prolina em Trypanosoma cruzi como alvos para a descoberta de fármacos contra a Doença de Chagas

• Processo: 23/15602-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia
• Pesquisador responsável: Otavio Henrique Thiemann
• Beneficiário: Maria Eduarda Souza Dias Lino
• Instituição Sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/12938-0 - O metabolismo de aminoácidos em Trypanosoma cruzi: uma caixa de ferramentas para sobreviver em ambientes hostis, AP.TEM
• Assunto(s): Biologia estrutural Enzimas Fármacos Prolina Química computacional Trypanosoma cruzi
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Biologia Estrutural | enzimas | fármacos | prolina | Química Computacional | Trypanosoma cruzi | Física Biomolecular

Resumo

A doença de Chagas é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi que se hospeda no trato digestivo de insetos como os triatomíneos e é transmitido pelo conteúdo intestinal deste vetor. O metabolismo do aminoácido Prolina em T. cruzi é uma das vias essenciais para a sua sobrevivência, sendo precursor de intermediários do ciclo de Krebs pela oxidação da prolina a ”1-pirrolina-5-carboxilato (P5C) pela prolina desidrogenase (PRODH), uma oxidorredutase dependente de FAD que doa elétrons para a cadeia respiratória. Na mitocondria, P5C é convertida a glutamato semi-aldeído (GSA), estando ambos em equilíbrio. O GSA é oxidado a Glutamato pela ”1-pirrolina-5-carboxilato desidrogenase (P5CDH). A reação reversa ocorre pelas enzimas ”1-pirrolina-5-carboxilato sintase (P5CS) e ”1-pirrolina-5-carboxilato redutase (P5CR). Dessa forma, objetiva-se caracterizar a estrutura atômica das enzimas P5C, P5CS, P5CR, P5CDH e PRODH de Trypanosoma cruzipor diferentes metodologias, i.e., difração de raios-X de monocristais e CrioMicroscopia Eletrônica. Além disso, empregar diferentes técnicas biofísicas para elucidar o mecanismo de reação das enzimas, bem como contribuir na descoberta de novos inibidores pela busca de compostos em bancos virtuais e ensaios enzimáticos. Este projeto é parte de uma colaboração com o laboratório do Prof. Dr. Ariel M. Silber e compõe os objetivos do projeto temático 2021/12938-0.