Bioisosterismo no planejamento de derivados vanilil e benzodioxolil-benzil-hidroxamatos: síntese e avaliação da inibição enzimática em HDAC6 e da atividade antitumoral em linhagens hematológicas

• Processo: 24/06048-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Roberto Parise Filho
• Beneficiário: Thais Nascimento de Oliveira Alves
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Química farmacêutica Sulfonamidas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Bioisosterismo | câncer hematológico | HDAC6i | Quimica Farmaceutica | sulfonamidas | Química Farmacêutica Medicinal

Resumo

O câncer, a segunda maior causa de morte no mundo, caracteriza-se pelo crescimento desordenado e descontrolado de células que não respondem aos mecanismos de morte celular programada. Alguns tipos de câncer afetam as células dos tecidos hematopoiético e linfático, sendo denominados malignidades hematológicas. Devido à sua natureza heterogênea, esses tipos de câncer frequentemente apresentam remissão, recaída ou resistência aos tratamentos antitumorais conhecidos, o que motiva a busca por novos métodos de tratamento. Um desses métodos é o desenvolvimento de compostos inibidores da histona desacetilase 6 (HDAC6i), uma enzima diretamente relacionada à expressão gênica e a processos como migração, proliferação e morte celular. Os distúrbios no funcionamento dessa enzima têm sido associados a neoplasias malignas sólidas e hematológicas. Trabalhos anteriores de nosso grupo de pesquisa desenvolveram inibidores de HDAC6 híbridos de capsaicina e nexturastate A. Esses compostos foram capazes de inibir a HDAC6 e de apresentar atividade antitumoral em doses micromolares. No entanto, ainda há espaço para aperfeiçoamento por meio de técnicas como o bioisosterismo. Assim, o projeto atual propõe o planejamento e a síntese de novos compostos bioisostéricos potenciais inibidores de HDAC6, baseados na estrutura dos híbridos HDAC6i desenvolvidos anteriormente, além de avaliar a potência de inibição e a seletividade destes para a HDAC6, bem como sua atividade citotóxica e os mecanismos de morte celular em células tumorigênicas e não tumorigênicas.