Papel do RNA não codificante longo HIF1A-AS3 no imunometabolismo de infecção de macrófagos murinos por Leishmania infantum

• Processo: 24/06233-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 10 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 09 de abril de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia
• Pesquisador responsável: Sandra Marcia Muxel
• Beneficiário: Jonathan Miguel Zanatta
• Supervisor: Ricardo Jorge Leal Silvestre
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Universidade do Minho (UMinho), Portugal
• Vinculado à bolsa: 22/08700-0 - Estudo da função do fator de transcrição HIF-1a e long noncoding RNA HIF1A-AS3 no metabolismo glicolítico em macrófagos infectados com L. infantum, BP.DR
• Assunto(s): Glicólise Leishmania Macrófagos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: glicólise | Hif1A | leishmania | long nonconding RNA | Macrófago | Interação parasito-hospedeiro

Resumo

A relação de RNAs não codificantes longos (lncRNAs) nas conexões imunometabólicas durante a infecção por Leishmania permanece pouco testada. Aqui, propomos uma abordagem integrativa para estudar a função do lncRNA HIF1A-AS3 codificado na fita antisense HIF1A e nas mudanças induzidas por Leishmania nas redes metabólicas em macrófagos murinos, decifrando os mecanismos moleculares deste fenômeno e avaliando a resposta imune anti-leishmania. Usando o modelo de infecção por L. infantum em camundongos knockout WT e HIF1a, testaremos o novo postulado de que a manipulação do lncRNA regula programas metabólicos para redirecionar o curso da patogênese ou recuperação de forma decisiva. Nossa hipótese é que a infecção por L. infantum altera a expressão gênica de HIF-1± e do lncRNA codificado na fita antisense da sequência HIF1 (HIF1A-AS3) em macrófagos e genes-alvo. A interação entre HIF1A-AS3 e o HIF-1± e seus genes alvo pode modular a ativação de macrófagos e seu imunometabolismo, aumentando a suscetibilidade à infecção. A interação entre HIF-1± e HIF1A-AS3 estabelece um complexo de ativação com outros fatores que levam ao aumento dos níveis transcricionais dos genes da hexoquinase II e da lactato desidrogenase e da glicólise, como mostrado nas células tumorais. A expressão de lncRNAs pode ser alterado em macrófagos infectados por Leishmania para mediar a ativação da resposta pró-inflamatória ou da subversão da resposta do hospedeiro. Nós e outros já começamos a identificar nichos metabólicos perturbados e os atores envolvidos em macrófagos e DCs infectados por Leishmania que são particularmente relevantes para a função imunológica. Fluxos metabólicos perturbados em macrófagos infectados com Leishmania são particularmente relevantes, uma vez que podem afetar crucialmente a ativação, diferenciação e funções desse tipo de célula imune e podem direcionar deterministicamente o resultado de uma infecção.