Inibição da diidrofolato redutase de Mycobacterium tuberculosis e de fungos patogênicos por antimicrobianos identificados por estratégia baseada em fragmentos

• Processo: 24/04962-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Microbiologia - Biologia e Fisiologia dos Microorganismos
• Pesquisador responsável: Marcio Vinicius Bertacine Dias
• Beneficiário: Maria Aiza Fontes Andrade
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/10577-0 - Centro de Pesquisa em Biologia de Bactérias e Bacteriófagos (CEPID B3), AP.CEPID
• Assunto(s): Antagonistas do ácido fólico Aspergilose Candidíase Paracoccidioidomicose Tuberculose Biologia estrutural
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: antagonistas do ácido fólico | aspergilose | Candidíase | descoberta de antimicrobianos | paracoccidioidomicose | Tuberculose | biologia estrutural

Resumo

É urgente a descoberta de novos antimicrobianos para o controle de doenças infecciosas bacterianas e fúngicas, como aquelas causadas por Mycobacterium tuberculosis (Mtb), Aspergillus fumigatus, Paracoccidioides brasiliensis e Candida auris. A crescente emergência de cepas multirresistentes e a alta toxicidade sistêmica dos tratamentos atuais limitam ainda mais as opções terapêuticas dessas infecções, e contribui para a elevação das taxas de morbidade e mortalidade. Um alvo terapêutico promissor para o desenvolvimento de novos antimicrobianos é a enzima diidrofolato redutase (DHFR), essencial para o metabolismo e crescimento microbiano, pois atua em uma etapa crucial da via de biossíntese do tetraidrofolato. Apesar da escassez de estudos em fungos patogênicos, a enzima DHFR já é um alvo farmacológico validado por ser inibida pelos antimicrobianos trimetoprima e a pirimetamina. Por isso, neste projeto propõe-se continuar uma estratégia baseada em fragmentos (FBDD) para identificar antimicrobianos capazes de inibir a DHFR de Mtb (MtDHFR) e C. auris (CauDHFR), que já vem sendo realizada pelo nosso grupo. Além disso, também pretendemos ampliar a aplicação desta técnica para as DHFRs de outros dois fungos patogênicos, A. fumigatus (AfDHFR) e P. brasiliensis (PbDHFR). Os compostos e/ou fragmentos identificados aplicando a estratégia FBDD serão submetidos a diferentes técnicas biofísicas e bioquímicas visando caracterizar a interação entre os fragmentos e as enzimas alvo do projeto. A partir da triagem de fragmentos e validação dos hits, serão obtidos novos compostos por SAR por catálogo e/ou síntese orgânica realizada por colaboradores. A inibição seletiva das enzimas de interesse também será avaliada comparando as interações com a DHFR humana (HsDHFR). Além disso, espera-se caracterizar estruturalmente a PbDHFR e a AfDHFR, uma vez que não há suas descrições na literatura. Finalmente, esperamos ao final do projeto, ter compostos que possam ser testados contra as diferentes culturas de microrganismos.