Desvendando os Mecanismos da Sensibilidade à Insulina Induzida pela Restrição Calórica: O Potencial Papel dos miRNAs Derivados do Tecido Adiposo

• Processo: 24/20995-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Marcelo Alves da Silva Mori
• Beneficiário: Cristiane dos Santos
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/08354-2 - A ação recíproca do sistema imune e do metabolismo como principal determinante do processo de envelhecimento, AP.TEM
• Assunto(s): MicroRNAs Restrição calórica Resistência à insulina Tecido adiposo Vesículas extracelulares
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: homeostase glicêmica | miRNAs | restrição calórica | Sensibilidade à insulina | Tecido adiposo | vesículas extracelulares | Biologia do Tecido Adiposo

Resumo

A prevalência global de obesidade e diabetes mellitus tipo 2 atingiu níveis epidêmicos, configurando-se como uma crise de saúde pública do século XXI. Intervenções no estilo de vida são fundamentais e constituem o tratamento de primeira linha no manejo desses distúrbios metabólicos. Nesse cenário, a restrição calórica (RC) emerge como uma estratégia promissora, com potencial para melhorar a homeostase glicêmica, aumentar a sensibilidade à insulina, promover a perda de peso e prolongar a longevidade. Contudo, os mecanismos exatos pelos quais a RC aprimora a sensibilidade à insulina ainda não estão completamente elucidados e provavelmente envolvem processos que vão além das alterações hormonais, períodos de jejum ou da perda de peso. Hipotetizamos que a RC reprograma o tecido adiposo (TA) para produzir um perfil único de miRNAs, que são posteriormente liberados na corrente sanguínea por meio de vesículas extracelulares (VEs) e agem para melhorar a sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos. Para testar essa hipótese, propomos o uso de modelos murinos submetidos a um protocolo moderado de 20% de RC e amostras de pacientes humanos em déficit calórico. Realizaremos três abordagens principais: 1) Para avaliar a contribuição dos miRNAs derivados do TA sobre a sensibilidade a insulina promovida pela RC utilizaremos camundongos AdicerKO, um modelo de ablação da biogênese de miRNAs especificamente nos adipócitos. Além disso, para identificar o perfil de miRNAs oriundos do TA, que estão presentes na circulação e nos tecidos periféricos, usaremos um modelo transgênico (camundongos UPRT/AdipoqCre) que rotula os miRNAs produzidos pelos adipócitos, permitindo um rastreamento preciso dessas moléculas. A identificação de miRNAs chave derivados do TA e modulados pela RC nos permitirá explorar miRNAs que controlam a sensibilidade à insulina. 2) Para investigar se miRNAs derivados do TA, associados a VEs, têm efeito direto sobre a sensibilidade à insulina, trataremos linhas celulares murinas (como hepatócitos e miócitos) com VEs isoladas do plasma de camundongos wild type ou AdicerKO, submetidos à RC ou alimentados ad libitum (AL). Também realizaremos transferências de VEs de camundongos em RC para camundongos obesos para avaliar se as VEs derivadas de RC podem melhorar a sensibilidade à insulina in vivo. Além disso, testaremos o papel de miRNAs candidatos no controle da sensibilidade à insulina nessas células. Essas abordagens nos permitirão determinar a associação entre os miRNAs derivados de VEs do TA de camundongos em RC e a sensibilidade à insulina (in vivo e in vitro). 3) Para examinar o impacto da RC no perfil de VEs-miRNAs em humanos e identificar potenciais alvos translacionais, analisaremos amostras de indivíduos vinculados ao Programa de Cirurgia Bariátrica (HC/UNICAMP), no qual a redução da ingestão calórica é alcançada por meio de ajustes no estilo de vida e intervenção cirúrgica. Com essa abordagem, esperamos identificar similaridades entre os miRNAs derivados de VEs em camundongos e humanos. Através deste projeto, nosso objetivo é demonstrar que os efeitos benéficos da RC sobre a sensibilidade a insulina são, em parte, mediadas por miRNAs derivados do TA, além de identificar potenciais alvos e miméticos de miRNA capazes de replicar os benefícios da RC.