Determinação do modo de ação de derivados sintéticos de guanidina com atividade antiplasmodial contra Plasmodium falciparum

• Processo: 25/02202-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Rafael Victorio Carvalho Guido
• Beneficiário: Giovana Rossi Mendes
• Supervisor: Matthias Rottmann
• Instituição Sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Swiss Tropical and Public Health Institute, Suíça
• Vinculado à bolsa: 22/01063-5 - Caracterização da atividade antiplasmodial de produtos naturais isolados de metabólitos fúngicos como candidatos a compostos líderes para a Malária, BP.DD
• Assunto(s): Malária Plasmodium falciparum Descoberta de drogas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: guanidine | Malaria | mode of action | Plasmodium falciparum | Descoberta de fármacos

Resumo

A malária é uma doença causada pelo protozoário patogênico Plasmodium spp., com um impacto global significativo na saúde humana. A crescente resistência das cepas de P. falciparum, o agente causador da forma mais grave da doença, a medicamentos comerciais como cloroquina e artemisinina destaca a necessidade urgente de descobrir novos candidatos antimaláricos.Batzelladinas são alcaloides guanidínicos marinhos que exibem potente atividade antiparasitária. Temos investigado o perfil parasitológico das batzelladinas F e L (IC503D7 = 0,13 ¿M e IC503D7 = 0,4 ¿M, respectivamente), e os resultados fornecem uma forte justificativa para o desenvolvimento de derivados de alcaloides guanidínicos como principais candidatos para o tratamento da malária. Nesse sentido, selecionamos 234 derivados sintéticos de guanidina como novos inibidores de P. falciparum, e 5% dos derivados (12 compostos) apresentaram alta potência contra o parasita, com valores de IC¿¿ abaixo de 0,1 µM, representando uma melhora notável na atividade antiplasmodial em comparação às batzelladinas.Entender o modo de ação (MoA) de novos compostos antimaláricos é crucial para abordar o desafio global contínuo representado pela malária. Assim, este projeto se concentra em investigar o modo de ação de derivados sintéticos de guanidina empregando ensaios como o Parasite Reduction Ratio (PRR) Assay Version 2, iSPP em P. falciparum, o modelo de camundongo humanizado NOD-scid IL2Rnull de P. falciparum e outros. Essas metodologias fornecem uma estrutura robusta para elucidar o MoA dos compostos. A investigação será realizada sob a supervisão do Dr. Matthias Rottmann e do Prof. Dr. Pascal Mäser do Swiss Tropical and Public Health Institute (Swiss-TPH), Allschwil, Suíça. A Parasite Chemotherapy Unit (PCU) do Swiss TPH tem sido líder global no desenvolvimento de ensaios e no processo de descoberta de medicamentos para novos tratamentos antimaláricos.Ao integrar essas técnicas e experimentos, pretendemos descobrir os efeitos antiplasmodiais dos derivados sintéticos de guanidina e revelar seu modo específico de ação dentro do parasita. Os resultados deste estudo não devem apenas aumentar nossa compreensão da biologia da malária e dos mecanismos de ação, mas também abrir caminho para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. Além disso, o conhecimento e a experiência adquiridos durante este estágio internacional terão um impacto de longo alcance, enriquecendo os esforços de pesquisa em andamento e promovendo futuras colaborações entre o Brasil e a Suíça.