Determinação do modo de ação de moléculas peptídeo-miméticas com atividade antiplasmodial pronunciada contra cepas resistentes de Plasmodium falciparum

• Processo: 23/10879-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Molecular e de Microorganismos
• Pesquisador responsável: Rafael Victorio Carvalho Guido
• Beneficiário: Igor Mota Rodrigues de Moura
• Supervisor: David Fidock
• Instituição Sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Columbia University in the City of New York, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 21/03977-1 - Descoberta de Inibidores a Partir de Plantas do Cerrado Brasileiro como Candidatos a Compostos Líderes para a Malária, BP.DR
• Assunto(s): Biologia computacional Proteína 9 associada à CRISPR Repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente espaçadas Fármacos Malária Plasmodium falciparum
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bioinformática | Cas9 | Crispr | fármacos | malária | Plasmodium falciparum | Parasitologia, Mecanismo de resistência

Resumo

A malária continua sendo um desafio significativo para a saúde pública global, afetando milhões de indivíduos a cada ano e sobrecarregando os sistemas de saúde, especialmente em regiões com altas taxas de transmissão. Ao longo dos anos, o surgimento e disseminação de parasitas resistentes têm representado uma séria ameaça ao tratamento da malária. Isso levou a uma necessidade urgente de validação de novos alvos moleculares e descoberta de novos candidatos antimaláricos.Inibidores baseados em peptídeos surgiram como uma alternativa atraente devido às suas propriedades antimicrobianas, efeitos antitumorais e atividade antiplasmódica. Temos explorado o potencial de derivados tri e dipeptídicos como novos inibidores de P. falciparum. O composto mais promissor, Neq1153, demonstrou atividade inibitória na faixa de submicromolar contra um painel de cepas sensíveis e resistentes de P. falciparum. Dadas suas características como um pequeno composto semelhante a peptídeo, é provável que o Neq1153 atue como um inibidor de protease, interferindo com o vacúolo digestivo. No entanto, atualmente, carecemos de evidências sólidas sobre o mecanismo subjacente da atividade inibitória do Neq1153.A engenharia genética, particularmente o sistema CRISPR/Cas9, revolucionou os estudos de função gênica, permitindo que os pesquisadores investiguem possíveis alvos de medicamentos e antígenos de vacinas no parasita P. falciparum. Assim, nesta proposta, nosso objetivo foi investigar o modo de ação e o mecanismo de resistência do Neq1153 usando uma combinação de tecnologias de ponta, incluindo CRISPR/Cas9, geração de parasitas resistentes, sequenciamento completo do genoma, bioinformática e ensaios baseados em células. A investigação será realizada sob a supervisão do Prof. David A. Fidock do Columbia University Irving Medical Center (CUIMC), em Nova York, EUA. Seu grupo tem liderado o uso de ferramentas genéticas para compreender a biologia do parasita e desenvolver novos medicamentos, com novos modos de ação, proteínas e vias farmacologicamente viáveis.A aplicação coordenada dessas técnicas e experimentos abrirá caminho para a compreensão das propriedades antiplasmódicas do Neq1153 e para desvendar seu modo de ação dentro do parasita. Os resultados também podem expandir nosso conhecimento da biologia da malária e dos mecanismos de resistência, abrindo novas oportunidades para o desenvolvimento terapêutico. Além disso, os conhecimentos e habilidades adquiridos por meio deste estágio no exterior terão efeitos em várias áreas de pesquisa, fortalecendo iniciativas existentes e promovendo uma nova colaboração entre o Brasil e os EUA.