Perfil molecular e comportamento clínico dos condrossarcomas

• Processo: 24/11519-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Giovana Tardin Torrezan
• Beneficiário: Mariana Amélia Silva de Souza
• Instituição Sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Condrossarcomas | Idh1 | Idh2 | Tert | Oncologia, Genômica do Câncer

Resumo

Os condrossarcomas (CS) são tumores raros e heterogêneos, caracterizados pela formação de tecido neoplásico cartilaginoso hialino, e representam cerca de 30% dos tumores ósseos malignos. Cerca de 90% dos CS são convencionais e os outros 10% são subtipos mais raros. As mutações pontuais mais comuns nesses tumores ocorrem nos genes IDH1 e IDH2, presentes em aproximadamente 52-59% dos casos, e no promotor do gene TERT. Alterações nesses genes têm sido associadas a tumores de alto grau ou metastáticos, bem como a um pior prognóstico e sobrevida. O objetivo do estudo é caracterizar as alterações somáticas associadas ao desenvolvimento e comportamento clínico dos condrossarcomas. Para tanto, incluímos 150 pacientes brasileiros com diagnóstico de CS entre 2002 e 2024 e com tumor fresco congelado ou tumor fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) disponíveis no Biobanco A.C. Camargo Cancer Center/Departamento de Anatomia Patológica. As mutações hotspot em IDH1 (R132), IDH2(R172) e TERT (c.-124C>T e c.-146C>T) serão avaliadas através de PCR multiplex de DNA tumoral, seguido de sequenciamento de próxima geração (NGS) na Plataforma Ion S5 e análise de dados no software IGV. Além disso, realizaremos sequenciamento completo do exoma (WES) e análise de metilação em um subconjunto de 30 pacientes com CS convencional e desdiferenciada com e sem mutações hotspot e fenótipos extremos (doença indolente x agressiva). O WES somático será realizado utilizando o kit xGen® Exome Research no equipamento NextSeq500, e análises de variantes utilizando os softwares Varseq e Franklin Genoox. A análise de metilação será realizada com o kit Infinium MethylationEPIC v2.0 (Illumina) e o classificador de sarcoma DKFZ/Heidelberg. Correlacionaremos os achados moleculares com o resultado clínico (sobrevida global, livre de recidiva e sobrevida livre de progressão). Até agora, sequenciamos amostras de 44 pacientes com diagnóstico de CS. Destes, 8 pacientes (18%) foram positivos para a mutação IDH1 R132, 5 para IDH2 R172 (11%) e 14 para TERT c.-124C>T (31%). O WES somático já foi realizado em 5 pacientes e 2 deles apresentavam mutações drivers (TP53, PTCH1 e CREBBP). Nossos resultados preliminares mostram uma frequência abaixo da descrita na literatura em coortes que geralmente incluem maior proporção de casos de alto grau. Com a continuação e ampliação deste estudo pretendemos contribuir para a caracterização das alterações genéticas do CS e suas associações clínicas, visando a identificação de potenciais alvos terapêuticos e marcadores prognósticos para esta doença.