O Efeito da Combinação de Inibidores de GSK3b e BCL2 na Leucemia Mieloide Aguda

• Processo: 24/21715-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Mariane Tami Amano
• Beneficiário: Giulia Amelio Hummel
• Instituição Sede: Hospital Sírio-Libanês. Sociedade Beneficente de Senhoras (SBSHSL). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Genes bcl-2 Leucemia mieloide aguda Hematologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Bcl-2 | Gsk3B | Inibidores de pequenas moléculas | leucemia mielóide aguda | Hematologia

Resumo

A leucemia mieloide aguda (LMA) é um distúrbio hematopoiético maligno, heterogêneo e é caracterizado por modificações nas células tronco hematopoiéticas, em decorrência de alterações genéticas, tornando-as incapazes de se diferenciarem e maturarem. O principal tratamento utilizado é a quimioterapia com antraciclina com adição de citarabina, porém há diversos pacientes que não são elegíveis para seguir com a quimioterapia devido, por exemplo, à idade, mostrando a necessidade pela busca de novos tratamentos. O inibidor de proteína linfoma-2 de células B (BCL-2), conhecido por inibir a proteína anti-apoptótica BCL-2 induzindo a apoptose pela via intrínseca, tem sido uma interessante estratégia terapêutica no tratamento de LMA. No entanto, 27% dos pacientes não respondem ao tratamento com inibidor de BCL-2 e em torno de 50% dos que respondem recaem, indicando resistência adquirida. A enzima glicogênio sintase quinase 3 (GSK3) tem papel importante na regulação de metabolismo, sobrevida e morte celular, por participar de diversas vias de sinalização. Esta enzima tem surgido como interessante alvo em diversos tipos de câncer e na LMA. Inibidores de GSK3 foram capazes de diminuir a proliferação de células de LMA, com diminuição da expressão e/ou fosforilação de BCL-2, bem como de outra molécula anti-apoptótica: Bcl-XL. Nossa hipótese é de que a inibição de GSK3 com inibidor de BCL-2 apresente maior efeito anti-leucêmico que o tratamento dos inibidores de forma isolada. Nosso objetivo é analisar a combinação do inibidor de BCL-2 com o inibidor de GSK3¿ em linhagens de LMA. Inicialmente padronizaremos as concentrações de ambos os inibidores para as linhagens de LMA (MOLM-13 e HL-60) através de ensaios de proliferação. Avaliaremos o efeito dos inibidores de forma isolada e combinada, tanto pelo ensaio de proliferação, quanto pela expressão de genes associados a proliferação e genes de morte celular por qPCR. A partir dessas análises será possível obter uma melhor compreensão do efeito anti-leucêmico dos inibidores de forma isolada, bem como o efeito combinado de ambos juntos, criando uma perspectiva futura para um novo tratamento para a leucemia mieloide aguda. O desenvolvimento deste projeto poderá fornecer base para novas estratégias terapêuticas na LMA e eventualmente oferecer oportunidades para quebrar a resistência da monoterapia de inibidores de BCL-2.