O polifenol quercetina induz morte celular na leucemia, visando os reguladores epigenéticos dos genes pró-apoptóticos

• Processo: 19/02981-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2019
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2019
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Sara Teresinha Olalla Saad
• Beneficiário: Sara Teresinha Olalla Saad
• Instituição Sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Hematologia Epigênese genética Epigenômica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: DNMTs | Epigenetics | HDACs | Leukemia | quercetin | Hematologia

Resumo

No presente estudo, investigamos os mecanismos moleculares subjacentes aos efeitospró-apoptóticos de Qu, avaliando o efeito do tratamento de Qu na metilação do DNA emodificações pós-traducionais das histonas na região promotora de genes relacionadosà via de apoptose. Este estudo foi realizado in vivo em dois modelos xenográficos deleucemia mielóide aguda (AML) e in vitro usando as linhagens celulares HL60 e U937. Otratamento diminuiu a expressão de DNMT1 e DNMT3a, e esta modulação foiparcialmente dependente de STAT-3. O tratamento também reduziu os níveis de asdeacetilases de histonas classe I (HDAC). Além disso, comparado ao tratamento daslinhagens celulares com Qu, observamos que as linhagens celulares tratadas com oinibidor de proteassoma MG132 juntamente com a Qu impediu a degradação deHDACs, indicando que o tratamento induz a degradação via proteassoma das HDACs.Qu induziu a desmetilação da região promotora dos genes pró-apoptóticos BCL2L11 eDAPK1, de maneira dose e tempo dependente. Além disso, o tratamento das linhagenscelulares com Qu (50 ¼mol / L) durante 48 h induziu um incremento de 3 a 10 vezes dehistona 3 e histona 4 acetiladas (H3ac e H4ac), na região promotora de DAPK1, BCL2L11,BAX, APAF1, BNIP3 e BNIP3L. O tratamento com Qu aumentou significativamente osníveis de RNAm de todos estes genes quando comparados com células tratadas apenascom veículo (células de controle) (* p <0,05). Em resumo, nossos resultados sugeremque os mecanismos através dos quais a Qu induz apoptose são via desmetilação daregião promotora de genes envolvidos na via de morte celular, por meio do aumentoglobal de H3 e H4 acetiladas como assim também com o aumento destas histonas naregião promotora dos genes envolvidos na via de apoptose, levando à ativação datranscrição. (AU)