AVALIAÇÃO DOS INIBIDORES DE C5aR1 (AVACOPAN E PMX53) NAS ALTERAÇÕES PATOLÓGICAS CAUSADAS PELA SÍNDROME HEMORRÁGICA PULMONAR ASSOCIADA À LEPTOSPIROSE

• Processo: 25/01659-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunoquímica
• Pesquisador responsável: Lourdes Isaac
• Beneficiário: Natália dos Santos Ramirez
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Imunidade inata Leptospirose Sistema do complemento
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: C5aR1 | imunidade inata | inibidor de C5aR1 | leptospirose | síndrome hemorrágica pulmonar associada à leptospirose | sistema complemento | Sistema Complemento

Resumo

A leptospirose é uma doença bacteriana causada por espiroquetas do gênero Leptospira. É transmitida de forma direta ou indireta aos seres humanos, sendo os roedores os vetores mais comuns. A infecção por essas bactérias pode estabelecer uma infecção sistêmica. A grande maioria das pessoas infectadas é assintomática ou apresenta sintomas leves, já cerca de 5 a 10% dos infectados manifestam sintomas clínicos mais graves, desenvolvendo a Síndrome de Weil. Dentre esses casos ocorrem quadros da Síndrome Hemorrágica Pulmonar Associada à Leptospirose (LPHS), cenário no qual se observam sintomas mais graves, entre eles a hemorragia no tecido epitelial pulmonar, quando a evolução ao óbito é muito comum. A infecção por leptospiras ocorre, pois as estirpes patogênicas possuem mecanismos de evasão ao sistema imune do hospedeiro, por exemplo, através do Sistema Complemento (SC). O SC desempenha diversas funções imunológicas, entre elas a formação do MAC (Complexo de Ataque à Membrana), a geração de opsoninas e anafilotoxinas. Uma anafilotoxina gerada pela ativação do Sistema Complemento é o fragmento C5a, um mediador inflamatório com potente capacidade de recrutar mastócitos, eosinófilos e outras células do sistema imune que liberam mediadores inflamatórios. Essa anafilotoxina exerce sua função a partir de sua interação com seus receptores, sendo o foco desse projeto o C5aR1. Serão utilizados camundongos da linhagem C3H/HeJ (deficientes no receptor TLR-4, o que os tornam mais suscetíveis às leptospiras) machos e fêmeas, que serão infectados com Leptospira interrogans Copenhageni Fiocruz L1-130 e submetidos ao tratamento com Avacopan (CCX168) e com PMX53, inibidores seletivos do C5aR1. Esses animais serão monitorados diariamente quanto à sobrevivência e à perda de peso levando em conta parâmetros que indicam a progressão da infecção a um quadro mais grave. Posteriormente, serão coletadas e analisadas amostras provenientes desses animais. O lavado brônquio-alveolar (BAL) será coletado para análise da concentração de C5a por ELISA. A carga bacteriana no pulmão será quantificada por qPCR do órgão, visando analisar se o Avacopan não interfere no crescimento bacteriano. Por fim, esse projeto tem por objetivo avaliar a sobrevivência e o desencadeamento da infecção por leptospiras em camundongos, analisando sinais do estabelecimento da doença e parâmetros imunológicos por uma série de experimentos.