O papel da via hippo na fisiopatologia do diabetes tipo 2 e doença de Alzheimer e efeitos do knockout do gene MST associado ao tratamento com glicose em modelo neuronal.

• Processo: 24/20186-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
• Pesquisador responsável: Elza Tiemi Sakamoto Hojo
• Beneficiário: Fernanda Camila Albertin Sanches
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 23/10039-3 - Estudo de genes chaves da via irs/pi3k/akt nos processos de neurogênese e sobrevivência celular sob a indução de danos neurotóxicos em modelos neurais humanos, AP.R
• Assunto(s): Diabetes mellitus tipo 2 Doença de Alzheimer Hiperglicemia Via de sinalização Hippo Doenças degenerativas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Diabetes Mellitus tipo 2 | Doença de Alzheimer | Hiperglicemia | neurogênese adulta | Via de sinalização Hippo | Doenças degenerativas

Resumo

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é um distúrbio metabólico caracterizado pela hiperglicemia no sangue gerada principalmente pela resistência à insulina (RI) nos tecidos. No início da doença, os sintomas são imperceptíveis e, conforme a hiperglicemia se estabelece de forma crônica com o avanço da idade, surgem diversas complicações e co-morbidades; dentre elas, o aumento da chance (de 2 a 5 vezes) de os pacientes desenvolverem a doença de Alzheimer (DA) mais tardiamente. A DA é uma doença neurodegenerativa progressiva de difícil diagnóstico, que afeta principalmente a região do hipocampo, na qual se localiza o subcampo denominado giro dentado em que as células-tronco neurais (NPCs - do inglês neural progenitor cells) quiescentes podem ser ativadas e se diferenciarem em novos neurônios granulares, processo denominado neurogênese adulta, desempenhando assim papéis importantes na cognição. O equilíbrio entre a ativação e a inativação da via hippo é importante no processo de diferenciação das NPCs, havendo evidência na literatura de que essa via pode ser ativada constantemente pela hiperglicemia, o que pode agravar o estado de saúde de pacientes com DM2. Neste projeto, testaremos a hipótese de que o tratamento in vitro com altos níveis de glicose interfere na diferenciação das NPCs em neurônios maduros, aumentando especialmente a expressão do gene MST levando à morte celular. Por isso, há a expectativa de que o knockout do gene MST recupere, ao menos em parte, os danos celulares. Além disso, espera-se que essa expressão diferencial possa ser detectada em células do sangue periférico de pacientes com DM2 e/ou DA, demonstrando a importância da via na progressão da doença. Os dados a serem gerados nos experimentos in vitro e in vivo (em amostras de pacientes) poderão auxiliar na compreensão de como altos níveis de glicose impactam a diferenciação das NPCs e influência o status de ativação da via hippo. Espera-se que informações importantes sejam geradas, proporcionando uma contribuição relevante sobre os mecanismos implicados no desenvolvimento e progressão da DA em pacientes já acometidos pelo DM2.