Explorando o Geranilgeraniol e seus Análogos para a Modulação Direcionada do Metabolismo Lipídico no Carcinoma Hepatocelular: Uma Chave para Desbloquear a Eficácia Anticancerígena das Estatinas?

• Processo: 25/03133-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Alejandro Miguel Katzin
• Beneficiário: Ignasi Bofill Verdaguer
• Supervisor: Jose Carlos Fernandez-Checa
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Espanha
• Vinculado à bolsa: 22/09526-4 - Inibição da enzima poliprenol quinase do parasita da malária, BP.PD
• Assunto(s): Neoplasias Carcinoma hepatocelular Inibidores de hidroximetilglutaril-CoA redutases
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | carcinoma hepatocelular | estatinas | Geranilgeranilacetona | hepatocarcinoma | prenilação de proteínas | Bioquímica de lipídios

Resumo

Nos animais, a via do mevalonato (MVA) é a principal fonte de pirofosfato de farnesila (FPP) e pirofosfato de geranilgeranila (GGPP). Essa via é crucial para a biossíntese do colesterol e para a prenilação das oncoproteínas Ras e Rho, além de diversos outros processos. Dessa forma, a desregulação da via do MVA está associada à hipercolesterolemia, à oncogênese e a outras doenças metabólicas. Consequentemente, inibidores da biossíntese de isoprenoides, como as estatinas, são rotineiramente utilizados no tratamento de dislipidemias e têm sido amplamente investigados como agentes anticancerígenos, embora com sucesso limitado nesse último propósito.Nesse contexto, descobriu-se que o geranilgeraniol dietético (GGOH) pode ser fosforilado a GGPP, permitindo que as células contornem a via do MVA, possivelmente resgatando células cancerígenas dos efeitos dos inibidores de isoprenoides. Paradoxalmente, o GGOH atua como um sinal celular que indica a satisfação das demandas de isoprenoides, promovendo a proteólise da enzima hidroximetilglutaril-CoA redutase (HMGR) e a redução da biossíntese de isoprenoides. Nesse cenário, é plausível que antimetabólitos do GGOH possam potencializar o efeito das estatinas, impedindo que o GGOH atue como antagonista dos efeitos citotóxicos das estatinas e tornando o próprio GGOH mais citotóxico para células cancerígenas.Com base nisso, exploramos os efeitos do geranilgeranilacetona (GGA) e do GGOH em células de carcinoma hepatocelular HepG2, conhecidas por sua suscetibilidade às estatinas. Estudos in vitro revelaram que o GGA tem a capacidade de interferir na metabolização e incorporação de [1-(n)-³H] GGOH em proteínas celulares; aumentar o efeito citotóxico do GGOH e da sinvastatina; e manter a citotoxicidade da sinvastatina na presença de GGOH. Além disso, tanto o GGOH quanto o GGA demonstraram desregular a incorporação de [1-¹¿C] acetato em lipídios, especialmente quando as células são expostas simultaneamente a ambos os diterpenos.Nossos resultados sugerem o reposicionamento do GGA em combinação com estatinas para o tratamento do carcinoma hepatocelular, além da exploração dessa combinação contra outros tipos de neoplasias. Ademais, nosso estudo revela o GGOH como um composto endógeno capaz de regular diversos processos metabólicos. Considerando isso, apresentamos uma proposta para o Programa de Estágios de Pesquisa Pós-Doutoral no Exterior, com o objetivo de aprofundar nosso entendimento sobre os mecanismos regulatórios do geranilgeranilacetona (GGA) e do geranilgeraniol (GGOH) no metabolismo do carbono. Esta pesquisa visa elucidar os papéis desses compostos nas vias metabólicas e explorar suas potenciais aplicações terapêuticas no manejo de dislipidemias e no tratamento do câncer. Ao investigar as interações moleculares e os efeitos a jusante do GGA e do GGOH, esperamos obter insights que possam orientar estratégias inovadoras para o tratamento de doenças e a regulação metabólica.