Inativação Genética de CD33 em Células-Tronco Hematopoiéticas: Uma Estratégia para viabilizar imunoterapia com células CAR-T na Leucemia Mieloide Aguda (LMA)

• Processo: 25/03164-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética
• Pesquisador responsável: Eduardo Magalhães Rego
• Beneficiário: Maria Fernanda Madrid Mendoza
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08135-2 - CTC - Centro de Terapia Celular, AP.CEPID
• Assunto(s): Imunoterapia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: células CAR-T | Células-Tronco Hematopoiéticas (CTHs) | imunoterapia | Imunoterapia e Terapia Celular

Resumo

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica agressiva, com alta incidência em adultos e prognóstico desfavorável, especialmente em idosos. A terapia padrão, baseada em quimioterapia e transplante de medula óssea, apresenta toxicidade significativa e altas taxas de recidiva. A imunoterapia com células CAR-T tem revolucionado o tratamento de neoplasias hematológicas, como a leucemia linfoblástica aguda, mas seu uso na LMA é limitado pela expressão do antígeno CD33 em células mieloides saudáveis, o que causa toxicidade grave. Este estudo tem como objetivo desenvolver uma estratégia inovadora para superar a toxicidade associada à terapia com células CAR-T anti-CD33 na LMA. Para isso, propõe-se a inativação genética do CD33 em células-tronco hematopoiéticas (CTHs) utilizando a tecnologia CRISPR/Cas9. A eliminação seletiva do CD33 nas CTHs visa preservar a hematopoese normal, enquanto as células CAR-T anti-CD33 são direcionadas exclusivamente para atacar as células leucêmicas, aumentando a eficácia e a segurança do tratamento.Essa abordagem tem o potencial de aumentar a eficácia e a segurança da terapia, reduzindo os efeitos colaterais associados à depleção de células mieloides saudáveis. A abordagem inclui a edição genética de células HL-60 e CTHs CD34+, geração de células CAR-T funcionais e avaliação pré-clínica em modelos in vitro e in vivo. Os resultados esperados incluem protocolos otimizados, dados robustos sobre segurança e eficácia. A estratégia promete aumentar a segurança e eficácia da terapia, posicionando o Brasil na vanguarda da pesquisa em imunoterapia e edição genética para LMA e outras neoplasias hematológicas.