Influência de HIF-1alfa na sustentação do perfil tolerogênico de células dendríticas durante a eferocitose de células de Glioblastoma.

• Processo: 25/02607-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Alexandra Ivo de Medeiros
• Beneficiário: Rainá Honório dos Reis
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Assunto(s): Células dendríticas Células tumorais Eferocitose Imunometabolismo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Célula dendrítica | Células apoptóticas | células tumorais | Eferocitose | HIF-1alfa | Imunometabolismo | Imunometabolismo

Resumo

As células dendríticas e os macrófagos são fagócitos especializados na remoção de corpos apoptóticos, denominado eferocitose, tanto em condições de homeostase quanto em contextos patológicos. Células dendríticas desempenham um papel chave na resposta antitumoral, através da apresentação de antígenos de células tumorais para linfócitos TCD4/TCD8. No ambiente tumoral, a fagocitose de células mortas não imunogências (NICD), induzida por radiação e alguns quimioterápicos, contribui na geração de um microambiente supressor, comprometendo uma eficiente reposta antitumoral. Estudo prévios demonstram que o bloqueio da eferocitose de células apoptóticas tumorais, utilizando anticorpo anti-fosfatidilserina (PS), resulta na inibição da progressão do tumor e o resgaste do perfil imunogênico de células dendríticas. No entanto, a administração sistêmica desses anticorpos (anti-PS) poderia comprometer a eficiente remoção de células mortas em condições fisiológicas em diversos tecidos, podendo predispor o indivíduo a doenças autoimunes. Desta forma, alternativas terapêuticas que preservem a eferocitose de células tumorais apoptóticas, e sejam efetivas em induzir um perfil imunogênico em células dendríticas, tornam-se uma interessante opção de tratamento. Recentes dados obtidos por nosso grupo de pesquisa demonstram que a eferocitose de células de glioblastoma apoptóticas (GBM-ACs) por BMDCs resulta na aquisição de um perfil tolerogênico, com a produção de mediadores como IL-10, TGF-beta, e IL-6, e redução na expressão de MHC-II e CCR7, e aumento de PD-L1. Além disso, a eferocitose de GBM-ACs por BMDCs induz a expressão de genes relacionados a via glicolítica, concomitante a um aumento na produção de lactato e de Phd3, um coativador de HIF-1alfa. Ainda, o tratamento com 2-DG foi capaz de reverter o perfil tolerogênico de BMDCs durante a eferocitose de GBM-ACs. Portanto, visando elucidar a importância de HIF-1alfa e da glicólise na sustentação do perfil tolerogênico de células dendríticas a hipótese desse estudo é que a eferocitose de células de glioblastoma apoptóticas levaria a estabilização de HIF-1alfa, que sustentaria a via glicolítica, favorecendo a geração de um perfil tolerogênico, com redução na expressão de MHC-II e CCR7, e aumento de PD-L1 em células dendríticas. Desse modo, o objetivo desse estudo visa avaliar o papel o envolvimento de HIF-1alfa na ativação da via glicolítica que sustenta a geração do perfil tolerogênico em células dendríticas durante a eferocitose de GBM-ACs.