Efeito do receptor P2X7 no neurodesenvolvimento cortical do modelo de autismo a partir da ativação imune materna (MIA)

• Processo: 24/22717-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Alexander Henning Ulrich
• Beneficiário: Jean Bezerra Silva
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/07366-4 - Receptores de purinas e cininas como alvos de estudo e intervenção terapêutica em doenças neurológicas, AP.TEM
• Assunto(s): Microglia Plasticidade neuronal Sinalização purinérgica Neurociências
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: microglia | Plasticidade sináptica | Poli I:C | Sinalização Purinérgica | Neurociências

Resumo

Transtornos do neurodesenvolvimento são doenças caracterizadas por perturbações no desenvolvimento neural saudável, como transtornos do espectro autista, déficit de atenção e hiperatividade, esquizofrenia, entre outras. Modelos in vivo de ativação imune materna (MIA) apresentam características comportamentais encontradas em humanos com transtorno do espectro autista (TEA), como diminuição do interesse social e comportamento repetitivo. Estudos mostraram que a injeção de Poly I:C no E12.5 induz a ativação extensiva da imunidade materna, e organismos comensais da microbiota passam a exercer papel patogênico através do recrutamento da imunidade adaptativa. Por sua vez, a resposta imunológica materna, via linfócitos Th17 e interleucina IL-17A, é responsável por desregular a proteostase encefálica fetal e comprometer a atividade excitatória nas regiões corticais. Além dos imunogênicos clássicos, o insulto gestacional com ATP é capaz de produzir efeitos semelhantes ao observado com LPS e Poly I:C. Estudos iniciais mostraram que tanto o knockout genético do receptor P2X7 quanto a inibição de elementos downstream recuperam as alterações comportamentais e desenvolvimento cortical saudável, no entanto, nenhum aspecto da funcionalidade neural foi avaliado. Tendo isso em vista, o objetivo desse projeto é investigar o papel do receptor P2X7 materno ou fetal no desenvolvimento do fenótipo MIA. Para isso, será avaliado o interesse social e repetitivo da prole, a funcionalidade neuronal cortical, expressão de marcadores de maturação. Resultados preliminares apontam que a linhagem de camundongos C57Bl6 são colonizados pela bactéria indutoras de células Th17,aumento da expressão gênica de elementos da sinalização purinérgica, entre eles o receptor P2X7, em trofoblastos de camundongas após a injeção de Poly I:C.