Resumo
O Transtorno do Espectro Autista (TEA) constitui um grupo heterogêneo de distúrbios neuropsiquiátricos causados por fatores genéticos e ambientais de risco. A etiologia genética é complexa, envolvendo diferentes genes e modelos de herança, e os mecanismos patofisiológicos subjacentes ainda não são completamente compreendidos. Entre os fatores ambientais de risco, destaca-se a ativação imune materna (MIA, maternal immune activation), que sugere que, após uma infecção e ativação imune significativa durante a gestação, citocinas pró-inflamatórias maternas podem atravessar a placenta e interferir no desenvolvimento do cérebro fetal, contribuindo para o surgimento do TEA. Em modelos animais da MIA, a interleucina IL-17a desempenha papel etiológico nas alterações comportamentais semelhantes às do TEA na prole. Contudo, as células cerebrais mais afetadas e as vias moleculares alteradas pela ação dessa citocina ainda não são completamente conhecidas, especialmente em humanos. Além disso, não está claro se as alterações cerebrais desencadeadas pela IL-17a são diretamente comparáveis às observadas em indivíduos com TEA. Neste contexto, o presente projeto de pesquisa tem como objetivos gerais compreender melhor os mecanismos patofisiológicos do TEA e como a interleucina IL-17a pode contribuir para alterações no neurodesenvolvimento e para esse transtorno. Para isso, serão utilizados como modelos experimentais organoides corticais derivados de células-tronco pluripotentes induzidas de indivíduos controles e indivíduos com TEA sem comprometimento cognitivo e macrocefalia. Os organoides, tratados ou não com IL-17a, serão caracterizados de forma detalhada por meio de diferentes estratégias, incluindo o sequenciamento de RNA de células únicas. Ainda, será desenvolvido e testado o modelo de organoides cerebrais contendo micróglia, com o objetivo de avaliar se esse modelo complementar pode fornecer esclarecimentos adicionais sobre os efeitos da neuroinflamação no desenvolvimento cerebral. Este projeto tem potencial de gerar informações relevantes sobre os mecanismos patológicos do TEA, além de abrir novas perspectivas para o melhor entendimento do papel da neuroinflamação na patogênese desse e de outros transtornos complexos do neurodesenvolvimento. (AU)
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