Papel da depleção microglial em modelo genético da Doença de Alzheimer: neurodegeneração ou neuroproteção?

• Processo: 24/16877-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Luiz Roberto Giorgetti de Britto
• Beneficiário: Beatriz Gangale Muratori
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Doença de Alzheimer Microglia Neuroinflamação Neurociências
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Doença de Alzheimer | microglia | Neuroinflamação | Plx3397 | Neurociências

Resumo

A Doença de Alzheimer (DA) é considerada a maior causa de demência. Trata-se de um distúrbio neurodegenerativo e progressivo associado ao envelhecimento, quando na forma esporádica, acometendo principalmente mulheres. A DA é caracterizada pela presença de placas ¿-amiloide (¿A) e emaranhados neurofibrilares (NFT's) de tau hiperfosforilada intracelular que estão associados à morte neuronal e a processos inflamatórios através da ação de microglia e astrócitos. O papel da microglia na DA é controverso, podendo atuar tanto na neurodegeneração quanto na neuroproteção em diferentes estágios da doença. Este projeto visa investigar os mecanismos de ação da microglia e sua participação na neurodegeneração e neuroproteção, contribuindo para uma melhor compreensão da DA. Para isso, serão utilizados camundongos triplo transgênicos (3xTG-AD) e animais selvagens (C57BL/6) como controle. A depleção microglial será realizada utilizando o PLX3397, composto que compromete a viabilidade da microglia, e será avaliado de que maneira a eliminação prolongada da microglia afeta a prevenção, progressão ou mesmo a estabilização da DA, dependendo do momento da depleção e da idade dos animais. Os animais serão submetidos a tarefas comportamentais para avaliação de memória, ansiedade e motricidade. Além disso, serão realizadas análises de expressão de citocinas pró e anti-inflamatórias, caracterização morfológica e ativação da microglia, bem como avaliação de aspectos fisiopatológicos clássicos da DA, como expressão de tau e ¿-amiloide. A perda neuronal será caracterizada pela marcação de NeuN, neurônios colinérgicos e interneurônios que secretam somatostatina, além de possível perda de sinapses através da marcação para sinapsina.