Caracterização molecular de redes de circRNA e miRNA em células de resistência ao adagrasib

• Processo: 25/09594-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Letícia Ferro Leal
• Beneficiário: Giovanna Maria Stanfoca Casagrande
• Supervisor: Miguel-Angel Molina-Vila
• Instituição Sede: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Pangaea Oncology, Espanha
• Vinculado à bolsa: 23/03918-0 - Identificação de assinatura molecular baseada em RNAs não codificantes para detecção precoce de Câncer de Pulmão, BP.DD
• Assunto(s): Biomarcadores Neoplasias pulmonares
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: adagrasib | biomarcadores | Câncer de Pulmão | Células resistentes | ncRNAs | Oncologia Celular e molecular

Resumo

Inibidores de KRAS-G12C, como o adagrasib, têm demonstrado atividade clínica promissora em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) portadores de mutações em KRAS. No entanto, o surgimento de resistência ao tratamento continua sendo um grande desafio clínico, limitando sua eficácia a longo prazo. RNAs não codificadores, incluindo RNAs circulares (circRNAs) e microRNAs (miRNAs), têm sido cada vez mais reconhecidos como importantes reguladores da expressão gênica e contribuintes para os mecanismos de resistência a fármacos no câncer.A identificação de assinaturas específicas de RNAs não codificadores associadas à resistência ao adagrasib pode oferecer novos insights sobre a biologia da resistência terapêutica e apoiar o desenvolvimento de biomarcadores preditivos. Nosso objetivo foi determinar o perfil de circRNAs e miRNAs em linhagens celulares resistentes ao adagrasib e em linhagens parentais derivadas de pacientes com câncer de pulmão.Para isso, serão utilizadas linhagens celulares mutadas para KRASG12C (H23, H2030, Mia-PaCa-2 e H358), além de uma linhagem com KRAS do tipo selvagem (H292), para geração de modelos resistentes ao adagrasib. Também serão incluídas amostras de plasma de 68 pacientes participantes do estudo clínico de fase II ADDEPT (NCT05673187), todos com CPNPC KRASG12C-mutado e tratados com adagrasib. O RNA total foi isolado tanto das linhagens celulares quanto das amostras de plasma, e o perfil de expressão de circRNAs e miRNAs foi analisado por meio da plataforma NanoString nCounter®. Os dados serão normalizados utilizando o pacote NanoStringNorm no R, e a análise de expressão diferencial será realizada com classificadores de aprendizado de máquina (Random Forest e K-Nearest Neighbors). As análises estatísticas foram conduzidas no GraphPad Prism 9, considerando valores de p < 0,05 como estatisticamente significativos. Com isso, espera-se identificar uma assinatura preditiva baseada em circRNAs e miRNAs em linhagens celulares e amostras de plasma com alta acurácia para resistência potencial ao adagrasib. Essa assinatura pode funcionar como uma ferramenta não invasiva para predição de resistência em pacientes com câncer de pulmão, contribuindo para melhores desfechos terapêuticos e aumento nas taxas de cura.