Tratamentos Antifúngicos Cíclicos como Moduladores da Biogênese de Vesículas Extracelulares e Formação da Proteína Corona em Fluidos Biológicos

• Processo: 25/07930-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
• Pesquisador responsável: Fausto Bruno dos Reis Almeida
• Beneficiário: Lucas Fabrício Bahia Nogueira
• Supervisor: Van Dijck Patrick
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Leuven, Leuven (KU Leuven), Bélgica
• Vinculado à bolsa: 24/00403-2 - Desvendando o Papel Funcional da Proteína Corona na Comunicação Celular mediada por Vesículas Extracelulares Fúngicas, BP.PD
• Assunto(s): Imunomodulação Micoses Vesículas extracelulares
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Bioluminescência in vivo | Imunomodulação | Infecções fúngicas | proteína corona | tratamento antifúngico | vesículas extracelulares | Vesículas extracelulares fúngicas

Resumo

As infecções fúngicas causadas por Candida auris (C. auris) e Aspergillus fumigatus (A. fumigatus) representam um desafio crítico para a saúde global devido às altas taxas de mortalidade e ao aumento da resistência aos antifúngicos. As vesículas extracelulares (VEs) desempenham um papel central na adaptação dos fungos, facilitando a formação de biofilme, evasão imune e resistência aos medicamentos. Quando expostas a fluidos biológicos, as VEs adquirem uma corona proteica - uma camada dinâmica de proteínas derivadas do hospedeiro - que modula sua estabilidade, biodistribuição e reconhecimento imunológico. Essa corona consiste em camadas primárias e secundárias, ambas influenciando a adaptação fúngica e as interações patógeno-hospedeiro. No entanto, o impacto dos tratamentos antifúngicos na biogênese de VEs e na composição da corona proteica ainda é pouco compreendido. Nesse contexto, nossa hipótese é que o tratamento cíclico com anfotericina B (AMB) e caspofungina (CAS) altera a secreção de VEs, o conteúdo molecular e a dinâmica da corona proteica, modulando as interações das VEs com células epiteliais e imunes. Essa hipótese inovadora explora como os tratamentos antifúngicos não apenas impactam a secreção de VEs, mas também alteram o conteúdo molecular e a estrutura da corona proteica. Ao investigar as coronas primária e secundária, este estudo tem como objetivo esclarecer como os agentes antifúngicos influenciam a biogênese de VEs fúngicas, com implicações potenciais para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas direcionadas a essas vesículas. Os objetivos principais são: (i) isolar e caracterizar as VEs de C. auris e A. fumigatus sob diferentes condições de cultura, analisando seus perfis de corona proteica; (ii) identificar proteínas nas coronas primária e secundária utilizando análise proteômica de alta resolução; (iii) avaliar como o tratamento com AMB/CAS influencia a biogênese de VEs e a composição da corona proteica; e (iv) avaliar o impacto funcional das VEs - com e sem a corona proteica - nas interações com células epiteliais e imunes utilizando modelos in vivo, como Galleria mellonella e modelos de infecção intravenosa em camundongos, e potencialmente por meio de plataformas organ-on-a-chip em futuras colaborações, se disponíveis. Integrando técnicas analíticas de alta resolução com validação utilizando modelos in vivo, este estudo preenche a lacuna entre as dinâmicas da corona proteica ex vivo e in vivo. Os resultados fornecerão novas informações sobre os mecanismos de resistência mediados por VEs fúngicas e a modulação imunológica, contribuindo para o desenvolvimento de terapias direcionadas às VEs para combater a resistência antifúngica e melhorar as respostas imunes a infecções fúngicas. (AU)