Estudos organoides de inibidores de catepsina usando células semelhantes a ductos pancreáticos humanos e a linhagem celular de câncer pancreático MIA PaCa-2

• Processo: 25/12597-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 25 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 24 de agosto de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química
• Pesquisador responsável: Andrei Leitão
• Beneficiário: Sabrina Mendes Botelho
• Supervisor: Alexander Kleger
• Instituição Sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Ulm University, Alemanha
• Vinculado à bolsa: 20/16799-1 - Estudo de expressão e atividade das catepsinas B, L e S e inibição por derivados de dipeptidil nitrilas usando linhagens celulares de adenocarcinoma pancreático, BP.DD
• Assunto(s): Desenvolvimento de fármacos Química médica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bioactivity profiling | cathepsins B and L | cell-based assay | Drug development | Organoids | Química medicinal

Resumo

Os inibidores da cisteína catepsina B e L (CTSB e CTSL) apresentam atividade antineoplásica, conforme descrito em diversos relatos na literatura. Há evidências crescentes de que esses compostos podem inibir a progressão e a metástase do câncer. Os compostos 709 e 1031 são inibidores das cisteína catepsinas, sendo citotóxicos para células cancerígenas pancreáticas (MIA PaCa-2). Aqui, o mecanismo de ação do derivado dipeptidil nitrila mais promissor (1031) será estudado utilizando ferramentas de ponta para analisar o perfil biológico do composto 1031 contra organoides não tumorais e de câncer pancreático. Os modelos de knockout para CTSB e CTSL utilizando o sistema siRNA também serão desenvolvidos para avaliar se a bioatividade do composto 1031 está ligada a essas catepsinas. O ensaio fluorométrico com a sonda seletiva Z-FR-AMC fornece a quantidade total de atividade proteolítica das proteases de cisteína. Este resultado pode ser aprimorado por meio de consultas diferenciadas entre CTSB e CTSL para determinar a concentração de dipeptidil nitrilas, bem como a inibição e a potência da substância química para cada enzima. Portanto, o perfil de bioatividade de 1031 pode estar ligado à resposta fenotípica diversificada descrita anteriormente pelo grupo de pesquisa. Este estudo permitirá a identificação da impressão digital da bioatividade desta nova substância química, fornecendo evidências que sustentam o mecanismo de ação baseado na modulação da cisteína catepsina.