Resgate funcional de variantes patogênicas dos genes amh e dhx37 em zebrafish

• Processo: 25/07534-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Berenice Bilharinho de Mendonça
• Beneficiário: Marcela Gonçalves Meirelles
• Instituição Sede: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/26780-9 - Investigação molecular e epigenética das Diferenças do Desenvolvimento Sexual (DDS): impacto da divulgação científica na relação entre ciência e sociedade, AP.TEM
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: desenvolvimento testicular | determinação sexual | Diferenças do desenvolvimento sexual | Homeostase gonadal | Regulação do RNA | Distúrbios Genéticos de Desenvolvimento

Resumo

As Diferenças do Desenvolvimento Sexual (DDS) são um grupo heterogêneo de condições que afetam a diferenciação gonadal e a espermatogênese. Estudos recentes identificaram mutações nos genes DHX37, AMH e AMHR2, sugerindo que essas variantes podem comprometer mecanismos essenciais da determinação sexual e da homeostase gonadal. DHX37, uma helicase de RNA, é fundamental para o desenvolvimento testicular, enquanto AMH e seu receptor AMHR2 regulam a sinalização hormonal para a regressão dos ductos de Müller e a manutenção da espermatogênese. Evidências sugerem que DHX37 pode influenciar a via AMH-AMHR2, conectando a regulação do RNA ao controle hormonal gonadal. Neste projeto, utilizaremos o modelo zebrafish (Danio rerio) para avaliar o impacto funcional das variantes patogênicas desses genes. Embriões de zebrafish serão injetados com mRNA de variantes humanas mutantes e selvagens (WT), permitindo analisar se as versões WT podem recuperar os defeitos fenotípicas e moleculares causados pelas mutações. Serão realizadas análises histológicas, morfológicas e moleculares para examinar alterações no desenvolvimento gonadal, expressão gênica e sinalização hormonal. Espera-se que este estudo esclareça se DHX37 regula a via AMH-AMHR2, fornecendo evidências experimentais sobre a interação entre helicases de RNA e a sinalização hormonal na diferenciação sexual. Além disso, os resultados poderão melhorar o diagnóstico molecular da DDS e contribuir para o aconselhamento genético de pacientes, além de ampliar o conhecimento sobre a regulação da espermatogênese em vertebrados. Como parte da disseminação dos resultados, será implementado um projeto de extensão educacional, promovendo um curso prático sobre o modelo zebrafish para alunos de escolas públicas.