Potenciais mecanismos envolvidos na cardioproteção mediada pelo receptor de angiotensina II do tipo 2 (AT2R) na senescência associada ao envelhecimento

• Processo: 24/16044-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Maria Luiza de Morais Barreto de Chaves
• Beneficiário: Larissa Maria Zacarias Rodrigues
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/17031-2 - Papel do inflamassoma na fisiopatologia cardíaca, AP.TEM
• Assunto(s): Envelhecimento Fibroblastos Remodelação ventricular Fisiologia cardiovascular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: At2 | Envelhecimento | fibroblastos | receptor de angiotensina II do tipo 2 | remodelamento cardíaco | Senescência | Fisiologia Cardiovascular

Resumo

O envelhecimento é um dos principais fatores de risco para morte por doenças cardiovasculares (DCVs). Diversos processos biológicos relacionados ao envelhecimento podem contribuir para o desenvolvimento e progressão dessas DCVs: alterações na comunicação intercelular, inflamação crônica, alterações no metabolismo celular e senescência. O Sistema Renina-Angiotensina (SRA) corresponde a importante eixo endócrino regulador da função cardiovascular e, quando ativado pelo receptor AT1 (AT1R), leva à ativação de vias inflamatórias e à senescência celular. Embora frequentemente associado a ações antagônicas às do AT1R, o papel do receptor AT2 (AT2R) durante o envelhecimento cardíaco não foi ainda descrito, e é neste contexto que esta proposta se enquadra. Estudo prévio desenvolvido em nosso Mestrado (Processo FAPESP No. 2022/00057-1), utilizando camundongos idosos knockouts para o AT2R, demonstrou-se aumento de marcadores de senescência, fibrose e prejuízo da função cardíaca, indicando potencial efeito cardioprotetor do AT2R, também no envelhecimento. Visando dar continuidade às perguntas científicas ora surgidas, e usando o mesmo modelo experimental de envelhecimento, tem-se como objetivo avaliar quais os potenciais mecanismos poderiam explicar esse efeito cardioprotetor mediado pelo AT2R. Ainda, pretende-se avaliar a contribuição dos fibroblastos, que fazem parte do microambiente celular cardíaco, para essa ação cardioprotetora, explorando mecanismos de cross-talk intercelular. Para tal, serão utilizados modelos in vivo: camundongos machos selvagens e knockouts para o AT2R, jovens (4-5 meses) ou idosos (18-21 meses de idade), bem como in vitro: culturas primárias de fibroblastos cardíacos, isoladas a partir dos camundongos. Nas abordagens experimentais serão avaliadas as vias intracelulares deflagradas pelo AT2R, sua potencial contribuição nos mecanismos associados ao metabolismo cardíaco e à inflamação, por meio de técnicas que buscam a avaliação da expressão de proteínas (western blotting), expressão gênica (RT-qPCR), da contribuição de células imunes para o perfil inflamatório (citometria de fluxo) e avaliação da função mitocondrial (respiração - oroboros - e potencial de membrana mitocondrial - espectrofluorimetria). Ensaios de ganho de função, com a superexpressão do AT2R (através de transfecção viral) em fibroblastos cardíacos de idosos permitirão explorar potenciais mecanismos de ação parácrina associados à liberação de fatores secretores associados à senescência, no tecido cardíaco, na fase de envelhecimento. (AU)