Evasão imune e resistência à imunoterapia em tumores adrenocorticais com alta expressão de TK1: avaliação em novos modelos in vivo e in vitro.

• Processo: 25/14697-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
• Pesquisador responsável: Carlos Alberto Scrideli
• Beneficiário: Alcides Euzebio Tavares Xavier
• Supervisor: David Breault
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Boston Children's Hospital, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 23/11490-0 - Avaliação do papel do gene TK1 na malignidade e na evasão imunológica de tumores adrenocorticais em modelo in vitro e in vivo, BP.DR
• Assunto(s): Evasão da resposta imune Oncologia pediátrica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Evasão imune | Imunoteparia | Terapia de precisão | Tk1 | Oncologia pediátrica

Resumo

O carcinoma adrenocortical (ACC) é uma neoplasia endócrina agressiva, com taxa de sobrevida em 5 anos extremamente baixa e opções terapêuticas limitadas. Embora a imunoterapia por bloqueio de checkpoint imune (ICB) tenha revolucionado o tratamento de diversos tumores, sua eficácia no ACC permanece limitada, provavelmente devido a mecanismos intrínsecos de resistência imune ainda pouco compreendidos. A ausência de modelos pré-clínicos adequados para estudar as interações tumor-sistema imune tem sido um obstáculo importante. Recentemente, nossos colaboradores do Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, desenvolveram o primeiro modelo murino geneticamente modificado de ACC (BPCre), que inclui uma linhagem celular sinogênica derivada (BCH-ACC3). O modelo reproduz características histológicas e moleculares do ACC humano, como a exclusão imune. Além disso, demonstraram que MART-1, conhecido antígeno tumoral em melanoma, é também expresso em ACC humano e na linhagem H295R. Linfócitos CD8 com TCR DMF5 eliminaram parcialmente células H295R, validando o uso de MART-1 como antígeno modelo.Análises integrativas recentes identificaram a timidina quinase 1 (TK1), enzima envolvida na síntese de DNA, como potencial reguladora da evasão imune no ACC. TK1 está superexpressa nos tumores BPCre e associada à pior prognóstico em ACC pediátrico e adulto. Em adultos, sua expressão se correlaciona com infiltrado Th2 e MDSCs; em tumores pediátricos, associa-se negativamente à expressão de genes HLA. O silenciamento de TK1 em H295R não altera a proliferação basal, mas reduz o crescimento quando cocultivado com PBMCs, sugerindo papel imunológico.Objetivo: Avaliar o efeito da inibição de TK1 na evasão imune tumoral e resposta ao tratamento com ICB.Utilizando as células BCH-ACC3, iremos:(1) Gerar células TK1 KO via sistema SCAR;(2) Estabelecer tumores ortotópicos por injeção adrenal em camundongos;(3) Comparar crescimento tumoral em NSG vs. C57BL/6 para efeitos imune-dependentes;(4) Avaliar resposta ao anti-PD-1 em tumores TK1 KO e controle;(5) Caracterizar infiltrado imune por mIHC;(6) Testar citotoxicidade de CD8 específicos para MART-1 contra células H295R silenciadas para TK1, com/sem anti-PD-1;(7) Realizar RNA-seq em células murinas e humanas para identificar vias reguladas por TK1.Este estudo esclarecerá o papel de TK1 na evasão imune no ACC e oferecerá base para abordagens terapêuticas combinadas com ICB.