Modulação da biogênese de exossomos e da seleção de PD-L1 como conteúdo exosomal pela radiação ionizante

• Processo: 25/03546-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Wanessa Fernanda Altei
• Beneficiário: Júlia Oliveira Dias
• Instituição Sede: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos , SP, Brasil
• Assunto(s): Neoplasias de cabeça e pescoço Comunicação celular Exossomos Imunoterapia Radioterapia Vesículas extracelulares Radiobiologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer de cabeça e pescoço | comunicação celular | Exossomos | imunoterapia | Radioterapia | vesículas extracelulares | Radiobiologia

Resumo

O câncer de cabeça e pescoço (CCP) continua sendo um tipo de câncer com altas taxas de falha, no qual a radioterapia (RT) é uma modalidade de tratamento fundamental. Avanços recentes nas técnicas de RT, incluindo a hipofracionamento extremo, melhoraram o controle tumoral e os desfechos clínicos. Acredita-se que essas técnicas induzam a morte celular imunogênica, modulando o microambiente imunológico e potencializando as respostas à imunoterapia. No entanto, a combinação de RT com imunoterapia tem gerado resultados clínicos inconsistentes, e os mecanismos radiobiológicos fundamentais permanecem pouco compreendidos. Vesículas extracelulares (EVs), particularmente pequenas EVs (sEVs), que incluem exossomos, desempenham um papel crucial na comunicação intercelular dentro do microambiente tumoral, afetando a progressão do tumor e a resposta ao tratamento. Além disso, os exossomos possuem funções bem estabelecidas no desenvolvimento do câncer, metabolismo e radioresistência. Notavelmente, sEVs podem transportar a molécula ligante de morte programada 1 (PD-L1) (EV-PD-L1), uma molécula imunossupressora envolvida na evasão imunológica. Estudos anteriores indicam que a RT aumenta a secreção de sEVs em células de HNC, porém os subtipos específicos de sEVs envolvidos, seus mecanismos de biogênese e vias de sinalização subjacentes permanecem amplamente inexplorados, dificultando o desenvolvimento de terapias-alvo. Este estudo tem como objetivo caracterizar a radiação como indutora de sEVs em linhagens celulares de CCP in vitro e determinar seus efeitos especificamente na biogênese de exossomos, comparando doses convencionais (2 Gy) e de fracionamento extremo (8 Gy). Utilizaremos um sistema repórter para a secreção de exossomos em tempo real para rastrear a biogênese e liberação de exossomos após RT e avaliaremos a co-localização de PD-L1 com marcadores exossomais para determinar se a secreção de EV-PD-L1 induzida se origina da via endossomais. Com isso, também investigaremos o potencial de inibidores de EVs para modular a secreção de EV-PD-L1. Este projeto apresenta uma abordagem inovadora ao integrar ferramentas avançadas de rastreamento de exossomos baseadas em fluorescência e caracterização precisa de exossomos. Ao preencher lacunas entre radiobiologia e imunoterapia, este estudo poderá contribuir para o desenvolvimento de estudos pré-clínicos voltados à melhoria dos desfechos no tratamento do CCP. (AU)