Desenvolvimento de PROTACs Baseados em Mezigdomida para Degradação Seletiva de HDAC1/2 e Indução de Hemoglobina Fetal na Anemia Falciforme

• Processo: 25/15737-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 25 de outubro de 2025
• Data de Término da vigência: 24 de fevereiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Jean Leandro dos Santos
• Beneficiário: Ana Lydssen da Silva Neves Nunes
• Supervisor: Antonello Mai
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Università degli Studi di Roma La Sapienza, Itália
• Vinculado à bolsa: 23/13763-4 - Síntese de novas PROTAC visando a degradação de HDAC-1 e -2 para anemia falciforme, BP.IC
• Assunto(s): Anemia falciforme
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anemia falciforme | Química Farmacêutica e Medicinal | Química Farmacêutica e Medicinal

Resumo

A anemia falciforme (AF) é uma doença hematológica hereditária causada por uma mutação pontual no gene da beta-globina. No Brasil, estima-se que cerca de 3.500 crianças nasçam com AF anualmente, e aproximadamente 300.000 indivíduos sejam portadores do traço falciforme. Embora avanços em terapias potencialmente curativas, como o transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas e a edição gênica, representem perspectivas promissoras, seus altos custos e riscos ainda limitam o acesso e a aplicabilidade clínica. Atualmente, quatro medicamentos foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da AF: hidroxiureia, L-glutamina, crizanalizumabe e voxelotor - sendo que os dois últimos foram retirados do mercado por questões relacionadas à eficácia. Dentre eles, apenas a hidroxiureia demonstrou capacidade consistente de aumentar os níveis de hemoglobina fetal (HbF), estratégia bem estabelecida na redução da morbimortalidade. Contudo, devido a efeitos adversos e respostas clínicas limitadas, há uma necessidade urgente de novas abordagens terapêuticas com mecanismos de ação diferenciados para a indução de HbF. A regulação da expressão do gene da gama-globina, localizado no cromossomo 11, envolve complexos repressores e enzimas epigenéticas, como as histonas desacetilases (HDACs). Inibidores seletivos de HDAC-1 e HDAC-2 têm demonstrado eficácia na reativação da expressão de gama-globina e consequente aumento de HbF, destacando-se como alvos promissores para o tratamento da doença. Nesse contexto, a tecnologia PROTAC (Proteolysis Targeting Chimera) surge como uma estratégia inovadora para a degradação seletiva de proteínas. Por meio do recrutamento simultâneo da proteína-alvo e de uma enzima E3 ligase, os PROTACs promovem a ubiquitinação e a degradação proteassomal da proteína de interesse. Até o momento, o uso de PROTACs na anemia falciforme permanece pouco explorado, com exceção de estudos pioneiros realizados por nosso grupo de pesquisa, que desenvolveu os primeiros degradadores baseados em pomalidomida como ligante da E3 ligase cereblon (CRBN), com resultados promissores na indução de HbF. Este projeto propõe a otimização estrutural do PROTAC ALY-14, previamente sintetizado por nosso grupo e já validado quanto ao seu potencial indutor de HbF. A nova proposta envolve a substituição da subunidade de pomalidomida por mezigdomida - um ligante de CRBN com maior afinidade e melhor perfil farmacológico - com o objetivo de aprofundar o entendimento da relação estrutura-atividade, otimizar a degradação de HDAC-1/2 e potencializar a indução de hemoglobina fetal. Essa estratégia representa uma abordagem inovadora e racionalmente fundamentada para o desenvolvimento de novas terapias para a anemia falciforme. (AU)