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Análise do vetor epissomal Zif-VP64 como indutor de HbF para tratamento da anemia falciforme utilizando terapia gênica.

Processo: 22/07503-7
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2022
Vigência (Término): 30 de junho de 2026
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Vanderson Geraldo Rocha
Beneficiário:Felipe Augusto Rós
Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08135-2 - CTC - Centro de Terapia Celular, AP.CEPID
Assunto(s):Anemia falciforme   Terapia genética   Hematologia
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:anemia falciforme | célula-tronco hematopoética | Pre-Clinico | terapia genica | vetor epissomal | Hematologia

Resumo

A viabilização da terapia gênica para anemia falciforme (AF) representará uma alternativa de tratamento curativo para pacientes com indicação de transplante de células hematopoéticas (TCH) que não possuem um doador HLA idêntico. Esta modalidade terapêutica tem como base a edição genética de células-tronco hematopoéticas e progenitores hematopoéticos (CTPH) autólogos. As principais estratégias utilizadas são: a adição de um gene de ²-globina não falciforme, a correção da mutação falciforme ou a indução da expressão de ³-globina. A indução de ³-globina pode ser feita com a adição de um gene extra de ³-globina ou pela inibição de fatores de transcrição que bloqueiam a expressão de ³-globina ou pela adição de proteínas de fusão que reativem a expressão de ³-globina ou geração de mutações presentes em indivíduos com persistência de hemoglobina fetal (HbF). Atualmente, 12 testes clínicos registrados no clinicaltrials.org estudam a eficácia e segurança do tratamento. A maior parte utiliza vetores lentivirais para a entrega dos transgenes e todos promovem a inserção de sequências ou alteração no genoma celular. Entretanto, dois casos recentes de síndrome mielodisplásica seguida de leucemia mielóide aguda (SMD/LMA), relatados em participantes dos testes clínicos, fortalecem a busca por abordagens não-integrativas de transformação celular. Uma dessas estratégias são os vetores epissomais, como o vetor Zif-VP64. Descrito em 2019, o Zif-VP64 é um vetor intranuclear não-integrativo capaz de ativar artificialmente a expressão de ³-globina em células CD34+ de humanos saudáveis. Visando expandir as análises deste vetor promissor, o projeto em questão analisará a eficiência do Zif-VP64 na transformação de células CD34+ de pacientes com AF, assim como o potencial de enxertia e manutenção das células transformadas in-vivo, em uma etapa pré-clínica, utilizando modelo murino imunodeficiente. Os resultados deste estudo, poderão estimular e viabilizar a abertura de um futuro teste clínico utilizando o Zif-VP64 no tratamento de pacientes com AF.

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