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Novas estratégias de tratamento para anemia falciforme utilizando a edição genômica com CRISPR/Cas9 para produção das persistências hereditárias da hemoglobina fetal não-delecional dos tipos: brasileira (-195 C>G), "black" (-175 T>C) e grega (-117 G>A)

Processo: 21/14299-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2022
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2023
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Fernando Ferreira Costa
Beneficiário:Marcos Antônio de Oliveira
Instituição-sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:19/18886-1 - Mecanismos fisiopatológicos e tratamento das anormalidades das células vermelhas do sangue, AP.TEM
Assunto(s):Anemia falciforme   Proteína 9 associada à CRISPR   Repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente espaçadas   Edição de RNA   Hemoglobina fetal   Hematologia

Resumo

A doença falciforme é uma alteração grave, crônica e sem dúvida representa um problema de saúde pública no Brasil. Os pacientes devem ser acompanhados por toda a vida em centros especializados com equipe multidisciplinar para controle dos sintomas e prevenção das crises de falcização. A única opção curativa para a anemia falciforme até o momento é o transplante de células-tronco hematopoiéticas aparentado (TMO), indicado em casos graves (como, por exemplo, ocorrência de acidente vascular cerebral na infância) e que tenham doador compatível na família. Assim, a terapia gênica representa uma alternativa possível que no futuro poderá levar a novas possibilidades de cura ou melhor controle dessas enfermidades. Recentemente foi proposta, por nosso laboratório, uma forma de terapia gênica utilizando o Sistema CRISPR/Cas9 para aumento de hemoglobina fetal (HbF) através da inserção da mutação -195C>G na região promotora do gene HBG1, que corresponde à Persistência Hereditária da Hemoglobina Fetal não-delecional (ndPHHF) do tipo brasileira. A eficácia dessa metodologia foi testada com sucesso na geração de um modelo de células eritroides imortalizadas. Dando continuidade a esse projeto, iremos buscar a aprimoração da técnica para aplicação em células progenitoras eritróides (Sca1+ ckit+ lin- ) de animais modelo para anemia falciforme. Assim, o objetivo deste projeto é dar continuidade e expandir essa estratégia terapêutica desenvolvida para a anemia falciforme produzindo a ndPHHF tipo brasileira (-195 C>G) e testar novas mutações das ndPHHF tipo Black (-175 T>C) e tipo Grega (-117 G>A). Todas estas alterações estão localizadas na região promotora do gene HBG1 e são responsáveis por aumento nos níveis de hemoglobina fetal mais expressivo do que o observado na ndPHHF do tipo brasileira. A estratégia proposta para alcançar este objetivo será o uso do sistema CRISPR/Cas9 de alta fidelidade (CRISPR/Cas9-HF1).

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