Papel dos transportadores CD71 e DMT1 na regulação da homeostase do ferro e das funções efetoras dos macrófagos durante a infecção por Mycobacterium tuberculosis

• Processo: 24/22686-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2026
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2029
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Diego Luís Costa
• Beneficiário: Mèdéton Mahoussi Michaël Boko
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Ferro Macrófagos Tuberculose
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cd71 | Dmt1 | ferro | Macrófagos | Tuberculose | Imunologia de doenças infecciosas

Resumo

A tuberculose (TB) é uma doença infecciosa que afeta principalmente os pulmões e continua a ser um problema de saúde global que afeta todas as faixas etárias. Atualmente, as estratégias para combater a TB baseiam-se na utilização de antibióticos durante vários meses. Contudo, a selecção de TB resistente a medicamentos dificulta o controle da doença. Portanto é fundamental investigar novos alvos terapêuticos para combater a doença. O receptor de transferrina (CD71) atua em conjunto com o DMT1 para transportar ferro para o citosol de diferentes subconjuntos celulares. Este metal desempenha papéis importantes em diversos processos metabólicos e de sinalização nas células eucarióticas. Nos macrófagos, em particular, as flutuações nos níveis intracelulares de ferro podem ter consequências tanto benéficas como prejudiciais para a defesa do hospedeiro contra infecções. Recentemente, nosso grupo tem investigado o papel da homeostase do ferro na regulação das respostas imunes contra a TB. Em particular, estamos interessados no crosstalk entre a inflamação e a homeostase do ferro nas células imunes, que é regulada principalmente através da regulação positiva ou negativa na expressão de transportadores especializados de ferro, como CD71 e DMT1, em resposta a mediadores inflamatórios. Resultados preliminares obtidos por nosso grupo demonstram que a expressão de CD71 aumenta nas células mieloides mononucleares pulmonares CD11b+ em resposta à infecção por M. tubercuosis (Mtb) juntamente com a da enzima HO-1, que catalisa a degradação de moléculas heme, resultando em liberação de ferro para o citosol. Os papéis do CD71 e do DMT1 na modulação das funções efetoras dos macrófagos, bem como os mecanismos que regulam a expressão dessas moléculas nos macrófagos durante a TB, ainda são desconhecidos. No entanto, é possível que a regulação positiva combinada de CD71/DMT1 e HO-1 em resposta à sinalização pró-inflamatória em macrófagos possa favorecer o acúmulo de ferro intracelular nessas células, promovendo morte celular por ferroptose e suscetibilidade à infecção por Mtb. Portanto, pretendemos caracterizar os gatilhos imunológicos que regulam a expressão de CD71 e DMT1 em macrófagos e o papel desempenhado por estas moléculas na resistência do hospedeiro à TB. A elucidação de tais mecanismos pode abrir caminho para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas dirigidas ao hospedeiro para um tratamento mais bem sucedido da TB.