O efeito da programação metabólica sobre a imunoterapia com aGC/linfócitos iNKT

• Processo: 25/18881-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2029
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Alexandre de Castro Keller
• Beneficiário: Amanda Maria de Queiroz
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 24/05664-9 - A plasticidade de linfócitos não-convencionais na resposta imunológica: perspectivas e alternativas, AP.TEM
• Assunto(s): Neoplasias Imunoterapia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | imunoterapia | iNKT | Imunologia

Resumo

A eficiência antitumoral da alfa-galactosilceramida (aGC) depende tanto da produção de IFN-gama quanto de vias de citotoxicidade como FasL e NKG2D. Dados recentes btidos pelo grupo mostram que o metabolismo da glicose é um processo importante para a produção de IFN-gama pelos linfócitos iNKT quando estimulados com a aGC. Portanto, é correto supor que em um ambiente desprovido de glicose, como muitas vezes ocorre durante a nidação e desenvolvimento dos tumores, a atividade antitumoral dos linfócitos iNKT seja prejudicada. Nesse contexto, acreditamos que a reprogramação metabólica dos linfócitos iNKT in vitro, seja com fármacos ou edição gênica (CRISPR-Cas9), seguida pela ativação e transferência celular seja uma alternativa para contornar o impacto do microambiente sobre a eficiência da atividade antitumoral dessas células. Um outro ponto que pretendemos explorar é o emprego da edição gênica para direcionar os linfócitos iNKT para o sítio de interesse para evitar, ou mitigar, o risco de efeitos colaterais. Por exemplo, o receptor CXCR6 confere a essas células a caraterística de patrulhamento de vasos sinusoidais da região do fígado, as quais quando ativadas promovem o dano tecidual, enquanto o CCR4 é responsável pela sua migração para o parênquima pulmonar. Portanto, no caso da metástase pulmonar, evemos conseguir direcionar os linfócitos iNKT para o órgão alvo pela manipulação daexpressão de CXCR6, seja com anticorpos neutralizantes ou edição gênica. Vale ressaltar que mesmo na ausência de CXCR6, o tratamento com aGC é capaz de inibir o crescimento tumoral, o que reforça o potencial dessa abordagem.