Atividade da nifuroxazida no câncer anaplásico de tireoide: modulação de características tronco tumorais através da via jak/stat3

• Processo: 24/21269-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Ileana Gabriela Sánchez de Rubió
• Beneficiário: Gustavo Felisola Caso
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Diadema. Diadema , SP, Brasil
• Assunto(s): Células-tronco neoplásicas Nifuroxazida Fatores de transcrição STAT Neoplasias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: carcinoma anaplásico de tireoide | Células-tronco tumorais | Nifuroxazida | Stat | via JAK | Câncer

Resumo

O carcinoma anaplásico (ATC) é o mais raro e agressivo dos cânceres de tireoide (TC), comsobrevida de 6 - 15 meses por aquisição de resistência, não captam radioiodo e as opçõesterapêuticas são limitadas. A maioria dos casos de TC ocorrem por ativação das viasPI3K/AKT/mTOR e MAPK, enquanto no ATC a ativação constitutiva da via JAK/STAT foiassociada ao desenvolvimento, progressão, resistência tumoral e aquisição de características decélulas-tronco tumorais (CSCs). As CSCs vem sendo relacionadas com a autorrenovação erecorrência do câncer e já foram detectadas no ATC. O antimicrobiano e antiparasitárionifuroxazida (NFZ) foi capaz de reduzir a viabilidade celular em alguns modelos de câncerinibindo a via JAK/STAT. Em melanoma, a NFZ foi bioativada por ALDH1A3, umbiomarcador das CSCs, sugerindo a seletividade da NFZ sobre essa população. Até o momento,não existem dados sobre a NFZ e CSCs em ATC. Assim, o objetivo deste projeto é avaliar aatividade da NFZ sobre a via JAK/STAT3 na modulação de características tronco tumorais emlinhagens de ATC. Serão utilizadas três linhagens celulares de ATC, KTC-2, HTH83 e 8305c.Será avaliada a atividade de ALDH utilizando o fluoróforo ALDEFLUOR e a expressão deALDH1A3 e de outros marcadores de CSC (SOX2, CD44, CD133 e CD326) por PCR em temporeal ou citometria de fluxo e ensaios de formação de esferas. Serão realizados ensaios deviabilidade celular utilizando inibidor de ALDH para confirmar se a ação da NFZ em ATCdepende da atividade de ALDH, como observado em modelo de melanoma. Serão identificadassubpopulações com alta e baixa atividade de ALDH através de cell sorting e avaliada a atividadede NFZ nessas populações. A participação da via JAK/STAT na modulação de característicastronco tumorais será caracterizada utilizando linhagens com STAT3 deletado porCRISPR/Cas9, disponíveis no laboratório. Ainda, será utilizado modelo in vivo Zebrafish paraavaliação de formação de xenotumores antes e após o cell sorting, bem como a atividade daNFZ como inibidora desta formação e a relação da via JAK/STAT3 utilizando linhagens comdeleção em STAT3. Ao final do projeto, esperamos obter resultados originais e importantessobre a relação da via JAK/STAT com as CSCs, sobre o reposicionamento da NFZ comoinibidora da via JAK/STAT3, sobre sua seletividade pelas células-tronco tumorais, altamenterelacionadas à agressividade e progressão do câncer, como na forma mais agressiva do câncerde tireoide, o ATC.