Caracterização dos mecanismos moleculares de inibidores de subtipos de quinase AKT com atividade antineoplásica para linhagens de câncer de mama.

• Processo: 25/08791-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Celular
• Pesquisador responsável: Andrei Leitão
• Beneficiário: Barbara Aparecida Souza da Silva
• Instituição Sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 23/16111-8 - Planejamento, síntese e caracterização dos mecanismos moleculares de derivados de dipeptidil nitrila inibidores de cisteíno catepsinas com atividade antineoplásica, AP.R
• Assunto(s): Antineoplásicos Biologia celular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: atividade antineoplásica | biologia celular | candidatos a fármaco | via de sinalização PI3K-AKT-mTOR | Biologia celular

Resumo

O câncer de mama permanece uma das neoplasias mais prevalentes e clinicamente desafiadoras que afetam mulheres em todo o mundo, exigindo o desenvolvimento contínuo de terapias direcionadas para melhorar os desfechos clínicos. Apesar da aprovação de diversos agentes quimioterápicos, limitações em eficácia, mecanismos de resistência e efeitos adversos destacam a necessidade de novas estratégias farmacológicas. A serina/treonina quinase AKT (proteína quinase B, PKB) atua como um ponto central na cascata de sinalização PI3K-AKT-mTOR, uma via frequentemente desregulada no câncer de mama. As três isoformas de AKT (AKT1, AKT2 e AKT3) contribuem para a progressão tumoral, com os inibidores clínicos atuais, como o capivasertib, funcionando como bloqueadores pan-AKT. No entanto, a exploração de inibidores de AKT estruturalmente otimizados, com maior seletividade e potencial terapêutico, permanece uma área ativa de pesquisa. Neste estudo, o mecanismo de ação de cinco novos inibidores de AKT derivados da estrutura do capivasertib (planejados e sintetizados por nosso grupo de pesquisa) será estudado. Esses compostos serão avaliados em linhagens de câncer de mama dependente do receptor estrógeno (MCF-7 e BT-474) e triplo-negativas (MDA-MB-231), além de células epiteliais mamárias não tumorais (MCF-10A) para avaliar a seletividade celular. A viabilidade celular e a citotoxicidade serão avaliadas por ensaios de MTT, enquanto o impacto farmacológico na sinalização PI3K-AKT-mTOR será analisado por Western blot e ELISA. Para melhor recapitular o microambiente tumoral, os estudos serão conduzidos tanto em monocamadas 2D convencionais quanto em modelos 3D avançados, incluindo esferoides e uma biotinta de matriz extracelular à base de colágeno. Considerando a sinergia clínica estabelecida entre o capivasertib e o fulvestrant (degradador do receptor de estrógeno), investigaremos ainda o potencial terapêutico de combinações análogas com nossos novos inibidores. Esses resultados fornecerão informações essencias sobre as relações estrutura química e atividade biológica desses compostos, sua seletividade por isoformas e sua capacidade de suprimir a sinalização oncogênica. Este trabalho não apenas validará a hipótese farmacológica subjacente a esses inibidores, mas também destacará essa próxima geração com potencial terapêutico para o câncer de mama, particularmente na superação de mecanismos de resistência e na expansão de opções de tratamento para subtipos agressivos.