O Papel da Carbamoil Fosfato Sintetase (EC 6.3.5.5) no Metabolismo das Vias de L-Glutamina e L-Glutamato em Trypanosoma cruzi

• Processo: 24/22343-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2029
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Ariel Mariano Silber
• Beneficiário: Luyi Zhao
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/12938-0 - O metabolismo de aminoácidos em Trypanosoma cruzi: uma caixa de ferramentas para sobreviver em ambientes hostis, AP.TEM
• Assunto(s): Bioenergética Metabolismo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bioenergética | metabolismo | Trypanosomatídeos | Bioquimica e biologia molecular de protistas

Resumo

A doença de Chagas, também conhecida como tripanossomíase americana, é um problema de saúde pública. Estima-se que existam aproximadamente 30.000 novos casos em todo o mundo, causados pelo Trypanosoma cruzi. A doença de Chagas tornou-se um problema global devido às migrações. O tratamento atual recomendado utiliza medicamentos como benzonidazol e nifurtimox, que apresentam eficácia e segurança limitadas. Portanto, há uma necessidade urgente de novas abordagens terapêuticas. O ciclo de vida do parasita envolve vetores insetos e hospedeiros mamíferos. O T. cruzi apresenta características metabólicas incomuns, como a fermentação aeróbica da glicose e a dependência de aminoácidos como prolina e histidina (entre outros) para a produção de ATP e proliferação. Em particular, o metabolismo de aminoácidos é relevante para a sobrevivência do T. cruzi nas condições de estresse que o parasita encontra em seus diferentes hospedeiros. Dois dos aminoácidos cujo metabolismo foi parcialmente estudado são o L-glutamato e a L-glutamina. A interconversão entre glutamato e glutamina é reconhecida como uma etapa chave para a distribuição de -NH2 em diferentes vias metabólicas, administração de NH4+ e produção de ATP no T. cruzi. A biossíntese de glutamina a partir do glutamato pela glutamina sintetase do T. cruzi já foi estudada pelo nosso grupo. No entanto, o papel da carbamoil fosfato sintetase II (CPS II, EC 6.3.5.5) (uma das enzimas que convertem glutamina em glutamato) permanece completamente desconhecido. Além disso, como essas reações são equilibradas e impactam coletivamente a biologia do parasita ainda não está claro. A CPS II afeta a via Glu-Gln, particularmente no que diz respeito ao seu impacto no metabolismo energético? A interação entre essas enzimas influencia processos que demandam energia, como proliferação, diferenciação, infecção de células hospedeiras de mamíferos ou resistência a condições de estresse? Nossa hipótese é que a CPS II pode estar associada à produção de ATP e, assim, afetar a proliferação, diferenciação, invasão de células hospedeiras e a sobrevivência em ambientes desafiadores enfrentados pelo parasita durante seu ciclo de vida complexo. Neste projeto, propomos melhorar nossa compreensão sobre o papel da CPS II no metabolismo do glutamato e da glutamina e, de forma mais geral, sobre seu papel no ciclo de vida do T. cruzi. Por meio da deleção do gene da CPS II, pretendemos identificar o papel dessa enzima no metabolismo energético do T. cruzi e explorar os possíveis mecanismos para sua associação com a diferenciação do parasita. Abordar esses objetivos pode expandir nossa compreensão sobre a função da CPS II no T. cruzi e contribuir para a identificação de novos alvos para futuras estratégias terapêuticas contra a doença de Chagas. (AU)