Sinalização purinérgica como moduladora do estresse metabólico e do destino neuronal em neurônios humanos envelhecidos.

• Processo: 26/02515-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 20 de julho de 2026
• Data de Término da vigência: 19 de julho de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Alexander Henning Ulrich
• Beneficiário: Fernanda Tibolla Viero
• Supervisor: Fred Gage
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Salk Institute For Biological Studies, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 24/17387-0 - Papel dos receptores purinérgicos P2X7 e P2Y12 no neurodesenvolvimento dos Transtornos do espectro autista e da Doença de Alzheimer: Integração de modelos de organoides cerebrais e camundongos, BP.PD
• Assunto(s): Neurociências
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Metabolic rewiring | Neuronal aging | Pkm2 | Purinergic signaling | P2X7 receptor | senescence | Neurociência

Resumo

A disfunção mitocondrial, reprogramação metabólica e estados semelhantes à senescência são mecanismos convergentes subjacentes à vulnerabilidade neuronal em distúrbios neurodegenerativos e neuropsiquiátricos. Em neurônios envelhecidos, esses processos incluem metabolismo oxidativo comprometido, um desvio em direção à glicólise aeróbica, instabilidade da cromatina e perda da identidade neuronal. Estudos recentes utilizando neurônios humanos induzidos com idade preservada (iNs) demonstraram que o envelhecimento neuronal é impulsionado por uma reprogramação metabólica dependente de PKM2, acoplada a deriva transcricional e instabilidade de destino celular. No entanto, os sinais a montante que conectam o estresse extracelular associado ao envelhecimento a essas transições metabólicas e transcricionais coordenadas ainda permanecem pouco definidos.Nesse contexto, a sinalização purinérgica, particularmente via receptor P2X7, pode funcionar como uma interface de sensoriamento de estresse a montante, em vez de um eixo patogênico primário. Em vez de depender de alterações na abundância do receptor, a acumulação crônica e de baixo nível de ATP extracelular poderia enviesar a regulação bioenergética intracelular, influenciando a função mitocondrial e o equilíbrio metabólico. De forma consistente, estudos in vivo mostram que a deleção genética de P2X7 protege contra o declínio cognitivo associado ao envelhecimento sem alterações significativas nos níveis basais de IL-1¿ hipocampal ou na abundância de micróglias, sugerindo um papel a montante da neuroinflamação manifesta.Assim, levantamos a hipótese de que a ativação sustentada e sub-limiar de P2X7 em ambientes neuronais associados ao envelhecimento enviesam a função mitocondrial neuronal, criando condições permissivas para a estabilização da PKM2, sua sinalização nuclear e a ativação de programas transcricionais associados à senescência. Neste projeto BEPE, testaremos essa hipótese utilizando iNs humanos com idade preservada e iSferoides humanos tridimensionais, avaliando estresse mitocondrial, viés glicolítico, localização nuclear da PKM2 e sinalização parácrina associada à senescência, bem como o impacto da modulação farmacológica de P2X7. Ao integrar o sensoriamento de estresse purinérgico aos arcabouços metabólicos estabelecidos do envelhecimento neuronal, este projeto visa definir um elo mecanístico entre a dinâmica extracelular de ATP e transições de estado metabólico-epigenético dependentes de PKM2 em neurônios humanos. (AU)