Impacto de moléculas efetoras de morte celular inflamatória na ativação de mecanismos microbicidas e de tolerância à Toxoplasmose.

• Processo: 25/27231-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2026
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2029
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Karina Ramalho Bortoluci
• Beneficiário: Rafael Queiroz de Souza
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Estresse oxidativo Piroptose Toxoplasma gondii Imunidade inata
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Estresse oxidativo | Gsdmd | Ninj1 | Piroptose | Tolerância à doença | Toxoplasma gondii | Imunidade Inata

Resumo

As vias de morte celular inflamatória, como piroptose e necroptose, exercem papéis centrais na resposta imune ao coordenarem a liberação de DAMPs, a contenção de patógenos intracelulares e o potencial de dano tecidual associado à inflamação. Paralelamente, mecanismos de tolerância a doenças, definidos pela capacidade do hospedeiro de limitar o dano causado tanto pelo parasita quanto pela própria resposta imune dependem fortemente do equilíbrio redox e da ativação de vias antioxidantes. Apesar desses conceitos estarem bem estabelecidos de forma independente, permanece desconhecido como executores de morte celular inflamatória, como GSDMD, NINJ1 e MLKL, interagem com a dinâmica redox durante infecções parasitárias e como essa interface regula o equilíbrio entre resistência, dano e tolerância. Toxoplasma gondii remodela profundamente o metabolismo do hospedeiro, induzindo produção de espécies reativas, reprogramação bioenergética e ativação de programas antioxidantes que determinam a severidade da toxoplasmose. No entanto, a participação de GSDMD, NINJ1 e MLKL na regulação desse ambiente oxidativo permanece pouco explorada. Dados preliminares do nosso grupo indicam que macrófagos GSDMD-/- apresentam menor replicação de T. gondii, maior preservação da integridade celular e um padrão distinto de resposta a moduladores antioxidantes. Enquanto o NAC reduz a carga parasitária apenas em macrófagos WT, o MitoQ diminui a infecção em ambos os genótipos, sugerindo que a ausência de GSDMD altera a sensibilidade celular à modulação redox. Esses achados apontam para a possibilidade de que GSDMD interfira na regulação de vias antioxidantes protetoras e levantam a hipótese de que efetores de morte celular influenciam diretamente o metabolismo oxidativo durante a infecção. Este projeto investigará, por abordagens in vitro e in vivo, como GSDMD, NINJ1 e MLKL moldam a interface entre morte celular inflamatória, estresse oxidativo e controle da infecção por T. gondii. A elucidação desses mecanismos poderá revelar determinantes centrais da tolerância à doença e identificar alvos terapêuticos capazes de modular seletivamente inflamação, metabolismo oxidativo e dano tecidual. (AU)