Funções de PrPC e seus ligantes na dinâmica de cílios primários em modelos celulares 2D e 3D de glioblastoma

• Processo: 25/13482-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2026
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2029
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Marilene Hohmuth Lopes
• Beneficiário: Isabella de Sousa Nóbrega
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Glioblastoma Integrinas Transdução de sinais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Células-tronco de Glioblastoma | Cílios primários | glioblastoma | integrinas | Proteína Prion Celular | vias de sinalização | Câncer: glioblastoma

Resumo

O glioblastoma (GBM) é um tumor agressivo que ocorre predominantemente em adultos, cuja recorrência e resistência terapêutica estão associadas à presença de células-tronco de glioblastoma (GSCs, do inglês glioblastoma stem cells). Essas células possuem capacidade de autorrenovação, diferenciação e alta plasticidade, processos sustentados por vias complexas de sinalização celular. Proteínas de superfície celular têm ganhado destaque como alvos terapêuticos, por mediarem sinais derivados de ligantes e da matriz extracelular. Nosso grupo demonstrou que a proteína prion celular (PrPC) atua como uma proteína scaffold em módulos de sinalização relacionados ao stemness das GSCs. Seu silenciamento reduz o crescimento tumoral, induz morte celular e diminui a expressão de marcadores de autorrenovação e adesão em GSCs. PrPC compartilha domínios de membrana do tipo lipid rafts com seus ligantes, dentre eles proteínas de matriz extracelular e proteínas integrais de membrana, como a integrina alfa-6 (ITGA6), que podem participar de eventos coordenados de adesão e sinalização no GBM. Estudos mostram que tanto PrPC quanto ITGA6 estão localizadas nos cílios primários, organelas sensoriais essenciais para transdução de vias de sinalização, como a via Sonic Hedgehog (SHH). Alterações nesta estrutura, ou mesmo a perda dos cílios primários, têm sido associadas à maior agressividade, resistência terapêutica e pior prognóstico no GBM e em outros tumores. Este estudo tem como objetivo investigar a interação funcional entre PrPC, ITGA6 e seus ligantes na regulação da ciliogênese e da sinalização mediada pelo cílio primário em modelos celulares de GBM. Para isso, utilizaremos tanto linhagens 2D quanto tumoróides 3D derivados de pacientes, que reproduzem de forma mais fiel a heterogeneidade e a arquitetura tumoral, ampliando a relevância fisiológica e translacional dos achados. Ao integrar abordagens de imagem, bioquímica, proteômica e análises funcionais da via SHH, o projeto busca elucidar os mecanismos moleculares que sustentam a plasticidade tumoral mediada pelo cílio primário e identificar novos potenciais alvos terapêuticos para o GBM. (AU)