Planejamento molecular de novos inibidores da gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de humanos por tecnologias integradas

• Processo: 09/08103-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2010
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2011
• Área de conhecimento: Interdisciplinar
• Pesquisador responsável: Carlos Alberto Montanari
• Beneficiário: Aderson Zottis
• Instituição Sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Assunto(s): Espectrometria de massas Inibidores enzimáticos Doenças neurodegenerativas Neoplasias Química médica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Biocalorimetria | câncer | Doenças Neurodegenerativas | Ensaio virtual | Espectrometria de massas | hGAPDH-Siah1 | inibidores enzimáticos | Química Medicinal

Resumo

O presente projeto envolve o estudo in silico e in vitro visando a identificação de novos inibidores da gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de humanos (hGAPDH, EC 1.2.1.12). Existem vários estudos que evidenciam um envolvimento importante desta enzima no processo cancerígeno e em doenças como Parkinson, Alzheimer e esclerose amiotrópica lateral o que a tornam um alvo biológico atrativo para o planejamento de novos fármacos contra essas enfermidades. A identificação de novos inibidores, portanto, constitui-se numa etapa muito importante no desenvolvimento farmacoterápico. O uso de tecnologias integradas para a identificação e seleção de compostos compreenderá o emprego do ensaio virtual de alta capacidade baseado na estrutura do alvo biológico (SBVS). Os processos de busca exaustiva e consensual serão utilizados para a seleção de pequenas moléculas com propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas qualificadas desde a etapa inicial de identificação dos inibidores enzimáticos.Os ligantes identificados e selecionados nesta etapa serão submetidos a estudos bioquímicos com a hGAPDH. O emprego da espectrofotometria biocalorimetria e espectrometria de massas possibilitará a determinação inequívoca das propriedades cinéticas e termodinâmicas dos complexos hGAPDH-inibidor. A descrição dos mecanismos de ação e interação através de determinação da "assinatura termodinâmica" dos compostos selecionados permitirá a evolução para as fases ulteriores da gênese planejada de fármacos.Palavras-chave: Câncer, doenças neurodegenerativas, inibidores enzimáticos, hGAPDH-Siah1, ensaio virtual, biocalorimetria, espectrometria de massas (AU)