Modulação hepática do sistema cinina em modelo experimental de diabetes

• Processo: 09/01200-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2009
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2010
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Márcia Regina Nagaoka
• Beneficiário: André Moreira Fogaça de Souza
• Instituição Sede: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Baixada Santista. Santos , SP, Brasil
• Assunto(s): Cininas Receptor B1 Diabetes mellitus Gastroenterologia Glicose Metabolismo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cininas | diabetes | Glicose | metabolismo | receptor B1 | Hepatologia

Resumo

O fígado participa da modulação do sistema calicreína-cinina: converte seus precursores lisil-BK e metionil-BK em BK e, por outro lado, o fígado inativa a BK eficientemente. BK exerce suas funções em concentração nanomolar após interagir com receptores específicos da membrana plasmática de células-alvo. As ações biológicas e efeitos farmacológicos das cininas são mediados por 2 tipos de receptores, denominados B1 (induzido) e B2 (constitutivo).Receptores B1 são geralmente ausentes em tecidos sadios e são induzidos ou ativados por lesão tecidual ou após tratamento com endotoxinas bacterianas como lipopolissacarídeo (LPS) ou citocinas, como interleucina-1. Em ratos previamente tratados com LPS, a indução do receptor B1 ocorre 18 a 24 horas após o estímulo, mas só pode ser revelada (resposta hipotensiva arterial) com o uso do agonista Sar-[D-Phe8]-des-Arg9-BK, que é resistente à degradação enzimática, e não com o uso do agonista dABK. A presença de receptor B1 em anéis de veia porta de ratos foi observada apenas após incubação prolongada com dABK in vitro. Maior expressão de receptor B1 foi observada em pulmões de animais diabéticos (tratados com estreptozotocina) e parece depender do influxo de neutrófilos e está associada com a hiperglicemia. A presença de receptor B1 também foi demonstrada em hipocampo de ratos submetidos a modelo experimental de epilepsia.Nossos resultados mostraram que a resposta hipertensiva portal à BK é mediada por receptor do tipo B2, modulada pelo óxido nítrico e está preservada em ratos cirróticos. Entretanto, durante a regeneração hepática, ou após administração de LPS, não ocorre mudança da reatividade portal à BK ou a dABK. Recentemente verificamos que a expressão do receptor B1 aumenta com a progressão da cirrose (modelo de ligação do ducto biliar) e na regeneração hepática (48h após a hepatectomia), sugerindo um papel deste receptor na fibrogênese bem como no remodelamento celular observado na regeração hepática (NAGAOKA et al, 2006). O papel do sistema cinina no metabolismo hepático foi estudado no modelo de regeneração hepática no qual observamos um aparente aumento da liberação de glicose pelo fígado após injeção in bolus de BK na veia porta. Vários autores demonstraram papel das cininas na liberação de glicose na circulação bem como a relação das cininas com efeitos gerados pela hiperglicemia em modelos experimentais de diabetes. Assim, o objetivo deste projeto é verificar a expressão ou não do receptor B1 de bradicinina, bem como do receptor B2, nos fígados de ratos submetidos a modelo experimental diabetes tipo I e II.