Avaliação do transportador de dopamina e da catalase na fisiopatologia da discinesia tardia: um estudo "translacional"

• Processo: 08/08422-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2009
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2012
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Psiquiatria
• Pesquisador responsável: Rodrigo Affonseca Bressan
• Beneficiário: Mariana Bendlin Calzavara
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Discinesia tardia Modelos animais Catalase Pacientes
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Catalase | Discinesia tardia | modelos animais | pacientes | Transportador de Dopamina | neuroimagem molecular

Resumo

A discinesia tardia (DT), o principal efeito colateral do tratamento prolongado com antipsicóticos, é um modelo ideal para investigações "translacionais" do funcionamento dopaminérgico estriatal. Tem sido demonstrado que tanto uma supersensibilidade de receptores D2 dopaminérgicos como um aumento do estresse oxidativo decorrente do aumento da metabolização da dopamina sejam responsáveis pelo seu desenvolvimento. A catalase, uma enzima antioxidante, apresenta uma ação antidiscinética em modelos animais de DT. O transportador de dopamina (DAT) é o principal regulador da concentração de dopamina estriatal e pode estar envolvido diretamente na produção de estresse oxidativo. No entanto, o papel do DAT na fisiopatologia da DT é pouco conhecido. O presente trabalho pretende investigar a densidade de DAT, através de técnicas de neuroimagem molecular, e os níveis de catalase sérico e estriatal na fisiopatologia deste distúrbio integrando pesquisas em modelos animais e humanos portadores de DT. Mais especificamente, o presente projeto tem como um primeiro objetivo avaliar alterações na densidade estriatal de DAT em pacientes com discinesia tardia. Será avaliada uma amostra composta por 3 grupos: 1) pacientes usuários crônicos de antipsicóticos que desenvolveram discinesia tardia; 2) pacientes usuários crônicos de antipsicóticos que não desenvolveram discinesia tardia; 3) controles saudáveis. Será utilizada a técnica de SPECT cerebral com o radiotraçador [99mTc]- TRODAT-1. Além disso, pretendemos comparar a atividade da enzima antioxidante catalase em amostras de sangue coletadas desses sujeitos. Avaliaremos a correlação entre a atividade dessa enzima com alterações no DAT. Paralelamente, utilizaremos modelos animais para avaliar a participação do DAT no desenvolvimento de discinesia oral e a interação entre os níveis de catalase sérico e estriatal. Utilizaremos ratos Wistar que desenvolvem discinesia oral quando expostos prolongadamente a antipsicóticos típicos, e ratos da linhagem SHR (spontaneously hypertensive rats) que têm aumento da catalase estriatal e não desenvolvem discinesia oral. Estes animais serão submetidos a uma administração prolongada de haloperidol (antipsicótico típico) para avaliar: 1) a densidade de DAT no estriado por auto-radiografia, 2) o desenvolvimento de discinesia oral, e 3) os níveis de catalase sérico e estriatal. Para avaliar o papel do DAT no desenvolvimento da discinesia oral realizaremos uma administração concomitante de haloperidol e nomifensina (um inibidor do DAT) e quantificaremos os 3 parâmetros descritos acima. Em uma próxima série de experimentos, compararemos os efeitos de um tratamento prolongado com haloperidol ou com clozapina (antipsicótico que não promove discinesia tardia) sobre: 1) a densidade de DAT no estriado por auto-radiografia, 2) o desenvolvimento de discinesia oral, e 3) os níveis de catalase sérico e estriatal. Para avaliar o papel do DAT no desenvolvimento da discinesia oral realizaremos uma administração concomitante desses antipsicóticos e nomifensina e quantificaremos os 3 parâmetros descritos acima. O maior entendimento do envolvimento do DAT e do estresse oxidativo na fisiopatologia da DT pode levar ao desenvolvimento de tratamentos que previnam a ocorrência da doença.