Modulacao do estresse do reticulo endoplasmatico pela melatonina: fundamentacao experimental para uma nova estrategia terapeutica para disturbios metabolicos.

• Processo: 07/59750-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2008
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2010
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Silvana Auxiliadora Bordin da Silva
• Beneficiário: Tatiane Cristina de Araujo Nogueira
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 04/06767-2 - O papel da melatonina no controle do metabolismo energético: interações hormonais, ações centrais e periféricas (pineal, obesidade, diabetes e envelhecimento), AP.TEM
• Assunto(s): Diabetes mellitus Melatonina Apoptose Tecido adiposo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Apoptose | Diabetes Mellitus | Estresse Do Re | Ilhota Pancratica | Melatonina | Tecido Adiposo

Resumo

O Diabetes tipo 2 (DM2) é uma das doenças metabólicas mais sérias e prevalentes no mundo, e a resistência à insulina e a disfunção da célula beta pancreática são características básicas desta doença. Uma série de evidências recentes sugere que o estresse do retículo endoplasmático (RE) tem papel central na patogênese do diabetes, contribuindo para a perda de células beta pancreáticas e para a resistência à insulina. Embora os eventos envolvidos na patogênese do DM2 sejam foco atual de intensa investigação, a transição da resposta fisiológica para o estabelecimento da doença ainda não são conhecidos. Além disto, poucos possíveis agentes protetores contra os efeitos deletérios do estresse do RE foram investigados. Nosso grupo de pesquisa tem se dedicado à compressão dos mecanismos envolvidos na regulação do metabolismo energético pela melatonina, com a finalidade última de, dada a ausência de toxicidade na sua administração, propor seu possível uso terapêutico e/ou preventivo de distúrbios metabólicos, à semelhança do uso que se faz para distúrbios do sono e doenças neurológicas como cefaléia. O objetivo deste projeto é avaliar o possível papel protetor da melatonina contra o estresse do RE em diferentes tecidos. Para isto, serão conduzidos experimentos para análise do estresse do RE in vivo e in vitro. Utilizaremos como modelos de estudo in vivo ratos pinealectomizados e ratos com diabetes induzido por estreptozotocina, tratados cronicamente com melatonina. A fim de avaliar os efeitos diretos da melatonina, ilhotas pancreáticas e adipócitos isolados serão tratados in vitro com o hormônio. Serão utilizados os métodos correntes para a avaliação da ativação do estresse do RE, ou seja, a análise (1) da expressão e fosforilação de algumas enzimas-chaves como PERK, Irei, JNK e p38, (2) da expressão dos fatores transcricionais ATF4, ATF6, CHOP e XBP-1, e da chaperona BiP, todos estes por Wester-blot, e (3) do processamento alternativo do mRNA do XBP-1 por RT-PCR seguido da digestão com a endonuclease Pst1. (AU)