Texto completo
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| Autor(es): |
Maria Beatriz Camargo Monteiro Caillaud
Número total de Autores: 1
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| Tipo de documento: | Tese de Doutorado |
| Imprenta: | São Paulo. |
| Instituição: | Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina (FM/SBD) |
| Data de defesa: | 2016-01-20 |
| Membros da banca: |
Maria Lucia Cardillo Correa Giannella;
Lucia da Conceição Andrade;
Sérgio Atala Dib;
José Butori Lopes de Faria;
Ubiratan Fabres Machado
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| Orientador: | Maria Lucia Cardillo Correa Giannella |
| Resumo | |
A nefropatia diabética (ND) é uma das principais causas de doença renal terminal. Além da lesão glomerular, o compartimento tubulointersticial é afetado no desenvolvimento da ND, não somente pela proteinúria como pelos efeitos pró-inflamatórios, profibróticos, pró-oxidantes e angiogênicos da hiperglicemia e dos produtos finais de glicação avançada (AGEs). Sabese que as concentrações de marcadores do estresse oxidativo estão aumentadas em pacientes com diabetes mellitus (DM). O sistema tiorredoxina (TXN) é um dos principais sistemas antioxidantes endógenos. A TXN é capaz de interagir com um grande número de fatores de transcrição e proteínas, tal como a Thioredoxin interacting protein (TXNIP) que tem sido reconhecida na patogênese do DM e de suas complicações. Além da TXNIP, a deficiência de tiamina, ou vitamina B1, já foi relatada em modelos experimentais de DM, concomitantemente a um aumento de seu clearance renal. Os transportadores de tiamina 1 (THTR1) e 2 (THTR2) (codificados pelos genes SLC19A2 e SLC19A3, respectivamente) são os responsáveis pela reabsorção de tiamina no túbulo proximal após sua filtração pelo glomérulo. Estudos já demonstraram que a excreção aumentada de tiamina pode ser um fator de risco para o declínio precoce da função renal em pacientes DM. Uma outra proteína de interesse é a beta 2 microglobulina (B2M), expressa em situações que cursam com inflamação, um fenômeno bem caracterizado na tubulopatia diabética. O estudo da ativação intrarenal de vias potencialmente associadas à evolução da ND em humanos é dificultada pela necessidade de biópsia renal. Recentemente o sedimento urinário tem sido utilizado na avaliação das doenças renais, tanto na tentativa de identificar biomarcadores que possam predizer o declínio da função renal, como para o melhor entendimento da patogênese dessa complicação. O objetivo deste trabalho foi estudar a participação dos genesalvo TXNIP, TXN, SLC19A2, SLC19A3 e B2M na patogênese da ND em portadores de DM1. Estudamos o RNA mensageiro (mRNA) do sedimento urinário de pacientes DM1 (n=55), portadores de glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF, um modelo de nefropatia não diabética, n=12) e de indivíduos controles (n=11) para avaliação da expressão dos genes-alvo, e sua associação com as manifestações da ND. Também foi extraído mRNA de células linfomononucleares de pacientes DM1 (n=162) e indivíduos controles (n=26) para comparação com os resultados obtidos no sedimento urinário e foram dosadas as concentrações plasmáticas de tiamina em um subgrupos de pacientes DM1 e de indivíduos controles. Além disso, uma linhagem de células renais humanas foi tratada com altas concentrações de glicose e albumina glicada ou não glicada in vitro para avaliar se os AGEs estão implicados na alteração de expressão dos genes-alvos. Como resultado observamos (1) um aumento na expressão de TXNIP e TXN no sedimento urinário de pacientes DM1 com doença renal e associação da expressão de TXNIP com a magnitude do declínio da taxa de filtração glomerular; (2) um aumento na expressão de TXNIP e TXN nas células linfomononucleares dos pacientes DM1; (3) um aumento na expressão de SLC19A2 no sedimento urinário de pacientes DM1 com doença renal; (4) uma diminuição nas concentrações plasmáticas de tiamina nos pacientes DM1 em comparação aos controles; (5) um aumento na expressão de B2M no sedimento urinário de pacientes DM1 com doença renal e (6) um aumento na expressão de TXNIP e B2M nas células renais humanas tratadas concomitantemente com altas concentrações de glicose e albumina glicada. Os resultados do presente estudo sugerem fortemente a participação do sistema TXN e da B2M na etiopatogênese da ND (AU) | |
| Processo FAPESP: | 12/02003-4 - Expressão do RNA mensageiro dos genes TXNIP, SCL19A2 e SCL19A3 no sedimento urinário de portadores de diabetes mellitus tipo 1 com e sem nefropatia diabética |
| Beneficiário: | Maria Beatriz Camargo Monteiro Caillaud |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Doutorado |